基于证据的疾病分类对于个体患者的治疗、全球疾病发病率的监测以及疾病病因、预防和治疗等各个方面的研究至关重要。世界卫生组织（WHO）淋系肿瘤分类，基于90年代初国际淋巴瘤研究组（ILSG）的修订欧美淋巴系肿瘤分类方案（R.E.A.L），自2001年第3版以来，为全世界淋系肿瘤的诊断提供了参考。本文的目的是概述新版 WHO第5版血液淋系肿瘤分类 （WHO-HAEM5） 中淋系肿瘤的概念框架和主要进展。
引言
WHO-HAEM5是先前分类的系统演变。为了保证日常实践和正在进行的临床试验的连续性，在更改命名法时采取了相对保守的方法。
WHO-HAEM5与所有第5版WHO肿瘤卷宗一样，应用分层系统进行分类。即按规格级别递增的顺序组织疾病：类别（category）（例如，成熟 B 细胞）、家族/种类（family/class）（例如，大B细胞淋巴瘤）、实体/类型（entity/type）（例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤、非特指型）和亚型（subtype）（例如，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，非特指型，生发中心B细胞样）。实体和亚型的制定使得WHO-HAEM5分类适用于全球范围所有环境。WHO-HAEM5认识到遗传和其他分子数据在评估淋巴瘤中的重要性日益增加；然而，也考虑到所需的诊断资源并非普遍可用的事实。因此，为了促进实用的诊断方法，同时也鼓励在需要时采用分子检测，每个疾病类型的“基本”和“理想”诊断标准以分层方式定义。“基本标准”是允许尽可能普遍适用的疾病诊断的最低标准，尽管某些疾病类型不可避免地包含分子标准。“理想标准”是那些有助于确认和改进诊断的标准，通常需要应用先进的技术。在无法获得对某个疾病类型进行明确诊断的资源的情况下（或者标本质量次优或标本数量受限），可以应用基于该疾病类型上一级（family/class）的诊断标签。
WHO-HAEM5中没有创建临时疾病类型，因为根据定义，这些疾病类型缺乏足够的证据。已针对某些疾病类型提出了新的潜在亚型，例如在伯基特淋巴瘤中，除了三种传统的流行病学变体外，还建议区分EBV阳性和EBV阴性伯基特淋巴瘤亚型。
分类顺序遵循根据细胞谱系的传统主要亚组，先是前体细胞肿瘤，然后是成熟恶性肿瘤。 在一个家族（family/class）中，实体（entity/type）通常按顺序排列，从更惰性的开始，逐渐发展到越来越具有侵袭性。为了防止淋巴瘤的过度诊断并提高对临床病理学不同疾病类型的识别，与淋巴瘤临床特征相似或重要的需鉴别的非肿瘤疾病首次被纳入WHO-HAEM5。同样，鉴于胚系肿瘤易感综合征的临床重要性日益增加，这些综合征通常与淋系肿瘤相关，例如共济失调毛细血管扩张症，因此本版分类引入了专门的章节。此外，对与先天性免疫缺陷（原发性免疫缺陷）和获得性免疫疾病相关的淋巴增殖的理解的快速发展，证明有必要进行重大更新，这些更新已包含在WHO-HAEM5中。
以下部分概述了WHO-HAEM5与WHO-HAEM4R相比最重要的变化（表1-3）。
表1. WHO造血与淋巴组织肿瘤分类，第5版：B细胞淋巴增殖性疾病和淋巴瘤
表2. WHO造血与淋巴组织肿瘤分类，第5版：T细胞和NK细胞淋巴增殖性疾病和淋巴瘤
表3. WHO造血与淋巴组织肿瘤分类，第5版：淋巴组织间质细胞来源肿瘤
WHO-HAEM5的新成员：以B细胞为主的肿瘤样病变
WHO关于血液淋巴系统肿瘤的“蓝皮书”首次引入了肿瘤样病变，作为一个独特分类，包含五种不同的以B细胞为主的肿瘤样病变。
Castleman病并非单一疾病，而是三种临床病理学不同的疾病类型：单中心Castleman病、特发性多中心Castleman病和KSHV/HHV8相关多中心Castleman病。Castleman病分类诊断流程需要综合判断，包括组织学、血液学、免疫学和临床指标。本部分还包括IgG4相关疾病；IgG4相关淋巴结肿大具有与Castleman 病相重叠的特征。
WHO-HAEM5涵盖其他以B细胞为主的非肿瘤性淋巴细胞增生，涉及淋巴结和/或结外部位，与淋巴瘤相似，包括生发中心的进行性转化、传染性单核细胞增多症、女性生殖道的菜花样反应性淋巴组织增生/淋巴瘤样病变、系统性红斑狼疮。
B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 （B-ALL）：新的基因定义下的疾病类型和亚型
遵循上述诊断标准的原则，B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 （B-ALL） 可以在家族（family/class）水平上单独根据形态学和免疫表型诊断为B-ALL，无需进一步分类（NFC, not further classified）。大多数疾病都可以根据广泛可用的细胞遗传学检测进行分类，尽管根据当前的最新技术水平，某些疾病需要进行分子遗传亚型分类。B-ALL，NOS，保留用于即使经过全面检测也无法分类的情况。大多数前体B细胞肿瘤根据染色体数目变化（例如超二倍体和亚二倍体）以及染色体重排或其他遗传驱动因素的存在被归入WHO-HAEM5。
在大多数情况下，B-ALL发病机制存在已知驱动因素：iAMP21、BCR::ABL1融合、KMT2A重排、ETV6::RUNX1融合、TCF3::PBX1融合、IGH::IL3融合。基于上述遗传学的分类与WHO-HAEM4R 基本保持一致；然而，命名法侧重于分子而非细胞遗传学改变，以允许应用不同的技术用于检测（表1）。其他较小的更新反映了附加遗传学改变的影响，以及更新了合并多种基因表达的疾病的定义。
罕见的B-ALL伴TCF3::HLF融合已添加到 WHO-HAEM5；它与B-ALL伴 TCF3::PBX1融合不同，具有独特的极为侵袭的临床特征。B-ALL伴BCR::ABL1样特征现在为一个疾病类型（既往是临时类型），定义为与B-ALL伴BCR::ABL1融合的基因表达谱和表型相同的B-ALL；它在所有年龄组中均常见，且显示出靶向治疗的获益。同样，诊断方法的进步识别出一个新的疾病类型，即B-ALL伴ETV6::RUNX1样特征，具体描述见B-ALL伴 ETV6::RUNX1融合部分。
最近的基因表达谱和测序研究已经确定了许多新的遗传驱动因素，这些驱动因素似乎赋予不同的临床、表型和/或预后特征。虽然证据有限，考虑到逐渐发展的技术会在未来将它们分离成为新疾病类型，这些潜在新的疾病亚型被归入“B-ALL伴其他特定遗传学异常”。这些包括B-ALL伴DUX4、MEF2D、ZNF384或NUTM1重排，伴IG::MYC融合以及PAX5alt或PAX5 p .P80R （NP_057953.1） 异常。有趣的是，B-ALL伴ZNF384重排、DUX4重排或PAX5 p.P80R可能在治疗后甚至在诊断时显示出单核细胞分化，拓宽了白血病谱系可塑性的概念。这种可塑性对疾病管理具有重要意义，包括微小残留病 （MRD） 评估。
成熟B细胞肿瘤
成熟B细胞肿瘤的类别包括12个家族。层次结构如表1所示。
肿瘤前和肿瘤性小淋巴细胞增殖
MBL和CLL/SLL保留；B-PLL 不再被视为一个疾病类型
该家族包括两个疾病类型：单克隆B淋巴细胞增多症 （MBL） 和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 （CLL/SLL）。WHO-HAEM5认可单克隆B淋巴细胞增多症 （MBL） 的三种亚型：
a. 低计数MBL或克隆性B细胞扩增：CLL/SLL表型的克隆性B细胞，计数低于0.5 x 109/L，无其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病的诊断特征。阈值基于人群中克隆B细胞计数的分布与临床病例队列的比较。
b. CLL/SLL型MBL：CLL/SLL表型的单克隆B细胞计数 ≥0.5 x 109/L且总B细胞计数小于5 x 109/L，无其他诊断CLL/SLL的特征。选取阈值低于5 x 109/L不够严谨，但该组与B细胞计数在5~10 x 109/L之间的个体相比，需要治疗的可能性非常低。
c. 非CLL/SLL型MBL：任何非CLL/SLL表型单克隆B细胞扩增，无其他成熟B细胞肿瘤的诊断症状或特征。大多数病例具有与边缘区（MZ）起源一致的特征。
MBL 的所有亚型在临床上都以免疫受损为特征，对疫苗接种反应欠佳、感染风险增加。
在CLL的诊断中，CD5、CD19、CD20、CD23以及膜表面或胞浆内kappa和lambda轻链被认为是必需的标志物，而CD10、CD43、CD79b、CD81、CD200和ROR1被认为是用于与其他小B细胞淋巴瘤/白血病鉴别诊断的附加靶点。
除了del(11q)、del(13q)、del(17p) 和12号染色体三体评估，TP53突变分析、免疫球蛋白基因重链可变区（IGHV））体细胞超突变（SHM）分析和B细胞受体亚型分析（子集#2表达模式）对于CLL/SLL的全面预后评估都是必需的。
在靶向治疗的背景下，附加检测核型复杂性和BTK、PLCG2、BCL2突变状态是值得的。IGHV突变和TP53异常，同年龄、临床分期、β2-微球蛋白水平，都包含在CLL国际预后指数 （CLL-IPI）中。早期 CLL/SLL的国际预后评分（IPS-E）包括IGHV突变状态、绝对淋巴细胞计数 >15 × 109 /L和存在可触及淋巴结。关于转化，建议使用术语“Richter转化”而不是“Richter综合征”。
鉴于其异质性，B幼淋巴细胞白血病（B-PLL）在WHO-HAEM4R中存在，在WHO-HAEM5中去除。既往被标记为B-PLL的病例包括：
（1）套细胞淋巴瘤的一种变异型，其特征是存在IGH::CCND1；
（2）CLL/SLL的幼淋巴细胞进展，定义为CD5阳性非套细胞B细胞肿瘤，外周血和/或骨髓中的幼淋巴细胞 >15%；
（3）其他病例，现在被归类为“具有明显核仁的脾脏B细胞淋巴瘤/白血病”。
脾脏B细胞淋巴瘤和白血病：术语“具有明显核仁的脾脏B细胞淋巴瘤/白血病”取代了“毛细胞白血病变异型”和“CD5阴性B细胞幼淋巴细胞白血病”
WHO-HAEM5中的脾B细胞淋巴瘤和白血病家族包括毛细胞白血病（HCL）、具有明显核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病（SBLPN）、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（SDRPL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）（图1）。与WHO-HAEM4R不同，SBLPN和SDRPL为两种疾病类型，前者的命名发生了变化。
毛细胞白血病（HCL）是一种成熟的B细胞肿瘤，具有独特的临床病理特征，≥95%的病例有BRAF p.V600E（NP_004324.2）体细胞突变。其他脾脏小B细胞淋巴瘤通常缺乏BRAF突变。
新疾病类型具有明显核仁的脾脏B细胞淋巴瘤/白血病（SBLPN，splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli）取代了之前的术语“毛细胞白血病变异型”；尽管白血病细胞可能部分类似于毛细胞白血病的“毛细胞”，这种细胞增殖在生物学上与HCL 不同。
此外，根据WHO-HAEM4R，SBLPN还吸收了之前称为CD5阴性B幼淋巴细胞白血病（B-PLL）的所有病例。虽然文献数据不能直接外推到新的疾病类型，但可以说SBLPN很少见，约占慢性淋巴恶性肿瘤的0.4%，主要影响老年患者。肿瘤细胞具有明显的核仁，并且 HCL标记物CD25、膜联蛋白A1、TRAP、CD123均呈阴性。SBLPN在临床上比HCL更具侵袭性，并且对克拉屈滨单药治疗具有耐药性。最近研究显示，克拉屈滨与利妥昔单抗或苯达莫司汀联合使用，敏感性有所提高。
脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤 （SDRPL，splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma）具有与HCL和SBLPN重叠的一些特征，但可以通过仔细评估形态学和免疫表型来区分。流式细胞术中CD200平均荧光强度（MFI）/CD180 MFI比值<0.5 更倾向于诊断SDRPL而非HCL、SMZL、SBLPN。这些疾病类型可以通过脾脏病理检查得到最好的区分； 在无脾切除标本的情况下，骨髓检查显示SDRPL的典型特征是窦内生长为主的模式，而SMZL和SBLPN在骨髓中具有更多样化的生长模式，HCL显示典型的伴网状纤维化的弥漫性生长。然而，在无脾切除标本的情况下，通常无法区分。
图1. 脾脏B细胞淋巴瘤各类型之间的关系总结，WHO分类第4版修订版（WHO-HAEM4R）和目前第5版（WHO-HAEM5）的命名和定义
部分既往归类为B幼淋巴细胞白血病的病例实际代表（母细胞样）套细胞淋巴瘤（WHO-HAEM4R中已提到）或CLL的幼淋巴细胞进展。在WHO-HAEM4R 中归类为CLL/SLL伴≥ 15%幼淋巴细胞的病例，现在被归类为CLL幼淋巴细胞进展；在WHO-HAEM5中 <15% 幼淋巴细胞的病例仍然是CLL/SLL。其余病例现更名为 “具有明显核仁的脾脏B细胞淋巴瘤/白血病（SBLPN）”。后者吸收了以前归类为毛细胞白血病变异型（HCLv）的病例和非常罕见的具有相似形态学特征的脾边缘区淋巴瘤病例。需要注意的是，无脾切除标本的情况下，不能总是区分各种疾病类型。
淋巴浆细胞淋巴瘤：IgM很重要
WHO-HAEM5定义了两种淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）亚型，最常见的是IgM-LPL/Waldenström巨球蛋白血症（WM）。
非WM型LPL约占LPL的5%，包括：
（1）具有IgG或IgA单克隆蛋白的病例，
（2）非分泌型LPL，
（3）无骨髓受累的IgM LPL。
IgM-LPL/WM分为两个分子亚群，根据是否存在MYD88 p.L265P（NP_002459.2）突变，上述突变认为是绝大多数LPL（>90%）中的标志性驱动突变。MYD88 p.L265P突变可能有助于困难病例的鉴别诊断。
LPL与具有浆细胞样分化的淋巴结和结外边缘区淋巴瘤（MZL）和浆细胞（多发性）骨髓瘤相比，后两种疾病类型通常缺乏MYD88 p.L265P突变，除MZL的罕见病例可见此突变。
CXCR4突变发生于所有LPL的高达40%病例中，通常与MYD88突变同时发生。建议对考虑使用BTK抑制剂治疗的患者进行CXCR4突变分析，因为这种遗传背景不仅与较短的治疗时间相关，而且尤其与对伊布替尼治疗的耐药性相关。
边缘区淋巴瘤：细胞遗传学和突变谱因解剖部位而异，皮肤MZL作为独立类型
粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（EMZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）在WHO-HAEM4R中为不同的疾病类型，在WHO-HAEM5相同。
儿童淋巴结边缘区淋巴瘤 （pNMZL）从淋巴结边缘区淋巴瘤下的一个亚型升级为一个单独的疾病类型。尽管它显示出与儿童滤泡性淋巴瘤的重叠特征，但目前发表的证据被认为不足以将这两种惰性儿童疾病归为一个家族。
原发性皮肤边缘区淋巴瘤（PCMZL）因为它独特的临床病理特征，在WHO-HAEM5中也被指定为一个单独的疾病类型。
EMZL、NMZL和PCMZL具有重叠的组织学和免疫表型特征：肿瘤细胞是成熟的小B细胞，通常CD5和CD10阴性。浆细胞分化很常见，并且通常与反应性淋巴滤泡并存。然而，尽管有一些共同特征，但它们具有不同的病因和发病机制，并且在不同解剖部位出现的 EMZL之间存在进一步差异。3号和18号染色体三体在所有类型中都很常见。染色体2p和6p的增加以及1p和6q的丢失在NMZL中很常见；然而，6p的增加和6q的丢失仅在眼附在胃和肺EMZL中常见，但在其他部位很少见。相反，在PCMZL或NMZL中未检测到常见基因融合或重排。
EMZL和NMZL的基因突变谱不同。此外，在不同解剖部位出现的EMZL之间存在显著遗传差异（图2）：
眼附属器EMZL通常显示TNFAIP3 突变/缺失
唾液腺EMZL显示常见GPR34突变
大多数甲状腺EMZL携带CD274、TNFRSF14和/或TET2的有害突变
PCMZL常显示FAS突变。KMT2D、PTPRD、NOTCH2、KLF2和其他体细胞变异在NMZL中很常见，但在EMZL中并不常见。
更好地明确这些淋巴瘤的潜在分子遗传学变化可能会为优化治疗选择提供机会。
图2. 不同部位的结外边缘区淋巴瘤（EMZL）的病因和重现性遗传学异常
一个重要的临床应用是BIRC3::MALT1识别对根除幽门螺杆菌无效的胃EMZL病例。由于许多与不同部位EMZL相关的基因尚未被统一研究，因此仅介绍了对理解EMZL发病机制至关重要的重现性遗传学变化。代表各部位的方框的高度并不反映相应淋巴瘤的发生频率。trans：易位，mut：突变，del：缺失。
滤泡性淋巴瘤（FL）：从经典分级到生物学分组
滤泡性淋巴瘤家族包括滤泡性淋巴瘤、原位滤泡性B细胞肿瘤（ISFN）、儿童FL和十二指肠型FL。WHO-HAEM5中的后三种疾病类型无重大更新。
相比之下，滤泡性淋巴瘤经历了重大修订。绝大多数FL（85%）至少具有部分滤泡生长模式，由中心细胞和中心母细胞组成，并带有与IGH::BCL2融合相关的t(14;18)(q32;q21) 易位；这些现在被称为经典FL（cFL），并与两个以下相关的亚型/组区分，即滤泡性大B细胞淋巴瘤（FLBL）和具有不常见特征的 FL（uFL）。
在WHO-HAEM5中，cFL的FL分级不再强制。这一决定是在进行广泛讨论和文献评估后做出的，基于分级的可重复性以及在现代治疗模式下分级对个体患者的临床意义并不可靠。重现性差可能由多种原因造成，包括取样（完全淋巴结切除对比穿刺活检）、中心母细胞的识别、计数方法。由于FL的分级是基于每个高倍视野（HPF）的中心母细胞计数，因此挑战之一是缺乏对 HPF 的一致定义。多年来，即使均使用40倍显微镜物镜（400倍放大倍率）时，在相同的放大倍数下，视野也发生了变化。其他影响重现性的负面因素包括，对中心母细胞的形态谱缺乏共识、使用传统计数方法。1、2和3A级FL患者的临床结果似乎没有显著差异。目前，在世界各地，患者在临床试验内外均采用类似的方案进行治疗。虽然已经尝试通过数字程序或免疫组织化学数据来提高可重复性，但尚未将此类方法与患者结果进行比较。因此，将它们纳入WHO-HAEM5为时过早。综上，出于组织病理学和临床原因，在cFL亚型中将FL分级设为可选是适时的。
3A级cFL病例可能罕见显示局灶性或广泛的弥漫性生长模式。在WHO-HAEM4R中，此类病例的推荐诊断为“DLBCL伴滤泡性淋巴瘤”，尽管通常不存在成片分布的大细胞。目前，尚不确定此类病例是否应该更好地归类为cFL或DLBCL。因此，个体患者的治疗决策不应仅基于病理信息，而应在多学科讨论后决定，并等待研究来确定更客观的预测临床过程的标准。FLBL亚型在很大程度上等于WHO-HAEM4R FL 3B级，为了在整个分类中保持一致而进行了重命名。
新引入的uFL亚型包括两个与cFL明显不同的亚型：一个具有“母细胞样”或“大中心细胞”变异型细胞学特征，另一个以弥漫性生长模式为主。具有“母细胞样”或“大中心细胞”细胞学特征的FL更频繁地表现出变异型的免疫表型和基因型，并且可能表现出更差的生存。它们需要与具有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤相鉴别。以弥漫性生长模式为主的FL经常表现为腹股沟区大肿块，并与CD23表达、IGH::BCL2融合缺失相关，常见STAT6突变、1p36缺失TNFRSF14突变。将此类病例与cFL分开将有助于阐明疾病的生物机制，从而在未来的分类中做出更好的定义。
套细胞淋巴瘤：改进的危险分层
WHO-HAEM5将套细胞肿瘤分为三个单独的章节。
原位套细胞肿瘤（ISMCN）很少见，通常是偶然发现的。它表示携带IG::CCND1 融合的B细胞在淋巴滤泡的套区定植，导致细胞周期蛋白D1过表达。与t(11;14)(q13;q32) 相关的IGH::CCND1融合是套细胞淋巴瘤（MCL）的遗传标志，存在于≥95%的病例（即细胞周期蛋白D1阳性MCL亚型）中。有时，IGK或IGL是CCND1的易位伙伴。偶有高表达细胞周期蛋白D1但FISH未显示CCND1重排的MCL病例中，基因组研究揭示了IGK或IGL增强子与CCND1的隐匿重排。在细胞周期蛋白D1表达和CCND1重排均呈阴性的一小部分MCL中（即细胞周期蛋白D1阴性MCL亚型），CCND2、CCND3或CCNE重排已被确定为细胞周期失调的另类机制。
近年来，由于治疗方法的进展，MCL患者的中位总生存期显著增加。因此，不同预后亚组的识别变得非常有意义。高风险MCL广泛可用且最成熟的生物标志物包括：细胞形态学（多形性或母细胞样外观）、高Ki67增殖指数、p53表达、TP53突变。
非淋巴结MCL（nnMCL）的特点是血液、骨髓和脾脏受累，很少或没有淋巴结肿大，大多无症状，与MCL相比，临床结果更好。
在生物学上，nnMCL与MCL的不同之处在于：
(i) 缺乏SOX11表达、低Ki67指数和常缺乏CD5表达；
(ii) IGHV基因片段的使用差异、 IGHV1-8基因的偏好使用、更高的体细胞超突变负荷；
(iii) 更少的遗传学改变、罕见复杂基因组改变。
高级别转化：向前
WHO-HAEM5首次包含一个部分，描述惰性B细胞淋巴瘤的高级别转化，包括已知基因和驱动基因发生率的总结。
大B细胞淋巴瘤：新名称和新总称
大B 细胞淋巴瘤家族包括一系列肿瘤。尽管这些细胞通常由具有圆形至卵形细胞核和泡状染色质的中型至大型细胞组成，但具有中型细胞和母细胞的病例也可能符合该家族的诊断标准。这些需要与形态学上相似的其他疾病类型区别，例如套细胞淋巴瘤的母细胞变异型、淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。
图3. 大B细胞淋巴瘤（LBCL）各类型之间的关系总结，WHO分类第4版修订版（WHO-HAEM4R）和目前第5版（WHO-HAEM5）的命名和定义
*“罕见B细胞淋巴瘤”是指那些满足特定疾病的临床病理定义，同时伴MYC和BCL2双重排的肿瘤。例如液体超负荷相关的大B细胞淋巴瘤、罕见的滤泡性淋巴瘤。R：重排，G：胚系（未重排）。
弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型（DLBCL，NOS）是最常见的疾病类型，定义为：上述描述的大细胞形态、成熟B细胞表型、不满足某种特定大B细胞淋巴瘤的诊断标准。DLBCL，NOS包含一组形态学和分子学具有异质性的淋巴瘤。由于大多数DLBCL，NOS的分化和成熟机制发生于生发中心（GC），因此先前在WHO-HAEM4R中定义的两种主要亚型继续适用。生发中心B细胞型（GCB）具有与GC起源细胞（COO）相关的基因表达谱（GEP），常见 t(14;18)(q32;q21) 而形成IGH::BCL2，基因突变有助于GC发育、GC暗区和亮区转变、微环境相互作用，例如EZH2、GNA13、MEF2B、KMT2D、TNFRSF14、B2M和 CREBBP。活化B细胞型（ABC）亚型来源于离开GC或GC后起源的细胞，具有生发中心后或早期浆母细胞表型。它的特点是依赖于BCR信号和NFκB活性，大多数GC标记呈阴性，并表达IRF4/MUM1。它富含BCR通路突变，例如MYD88（主要是p.L265P）、CD79B、PIM1，以及阻断B细胞分化程序的遗传学改变，例如BCL6重排和PRDM1/BLIMP1突变/缺失。建议继续区分GCB/ABC（GCB/非GCB），虽然在临床试验之外COO分层的临床影响相对有限。 尽管IHC模型方法显然不能识别“未分类”的GEP类别，且与GEP存在一致性问题，它们在常规临床实践中仍广泛应用。
来自二代测序研究的最新数据说明DLBCL，NOS具有异质性分子谱；在DLBCL中，具有大约150个重现性的遗传驱动突变；这些基因中，每个患者平均约有8%的基因发生突变。有趣的是，尽管测序方法和聚类算法不同，DLBCL，NOS的遗传图谱可用于亚分类，且各方法具有广泛的一致性，表明潜在的疾病生物机制可以通过突变分析获得。一些遗传学亚组具有与FL或MZL部分重叠的突变谱，提示这些低级别淋巴瘤的转化或其早期发病机制中的共同路径。然而，到目前为止，关于DLBCL，NOS遗传驱动因素的推荐基因簇和临床意义尚未形成统一概念，还不能建立一个统一的DLBCL，NOS遗传框架。此外，这些基因簇对疾病预后的影响以及是否能作为靶向治疗的基础目前尚不清楚，需要等待来自临床试验的证据。因此，在WHO-HAEM5中引入分子分类时机尚未成熟。
WHO-HAEM5将DLBCL，NOS和其他17个疾病类型定义为“大B细胞淋巴瘤”（表1和图3）。对于这些疾病中的大多数，与WHO-HAEM4R相比，生物学概念和诊断策略基本保持不变。然而，为了保持一致，一些疾病的名称被修改，从“弥漫大B细胞淋巴瘤”变为“大B 细胞淋巴瘤”，因为注意到在某些疾病类型中，弥漫性生长模式不明显/不存在或无法评估（例如，纤维蛋白相关大B细胞淋巴瘤或液体超负荷相关大B细胞淋巴瘤）。
在WHO-HAEM4R中，具有MYC和BCL2和/或BCL6双重排的高级别B细胞淋巴瘤，在概念上已进行了重定义和再分配。认识到它们形态学多样，但暗区生物学特征和基因表达均一，WHO-HAEM5将重新命名了弥漫大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2重排（DLBCL/HGBL-MYC/BCL2），包括存在MYC重排且BCL2重排的肿瘤，这些肿瘤可能由大细胞或中等大小细胞或母细胞组成（图4）。因此，在确定遗传结构后，可以维持肿瘤的主要形态学分类。这组病例形成了一个同质性的疾病类型，具有独特的GC基因表达谱，与FL 和分子学GC样的DLBCL亚群有密切的关系。
此外，DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 (MHG, DHITsig) 的基因表达特征与伯基特淋巴瘤 (BL) 显著重叠。相比之下，具有MYC和 BCL6双重排的淋巴瘤代表了更多样化的谱系，具有不同的基因表达谱和突变谱，与 DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 明显不同。 因此，这些病例被排除在DLBCL/HGBL-MYC/BCL2疾病类型之外，目前根据其细胞形态学特征被分类为DLBCL，NOS 或HGBL，NOS的亚型（图 4）。
高级别B细胞淋巴瘤伴11q异常（HGBL-11q），既往在WHO-HAEM4R中被称为Burkitt 样淋巴瘤伴11q异常，是一种MYC重排阴性的侵袭性成熟B细胞淋巴瘤，其形态类似于伯基特淋巴瘤（BL）或具有中等大小或母细胞样外观，免疫表型（CD10+、BCL6+、BCL2-）和/或基因表达谱（GEP）类似于BL，存在特征性染色体11q增加/丢失。11q24qter丢失比着丝粒增加更特异，但少见情况下被拷贝数中性杂合性缺失代替。最近的研究也证实，除了基因组失衡的模式外，HGBL-11q突变谱与BL不同，与GCB型DLBCL更相似。值得注意的是，影响ID3-TCF3复合物（BL的分子标志之一）的基因组改变很少见于HGBL-11q。因此，对于缺乏MYC重排的具有Burkitt样外观的淋巴瘤，应检测11q增加/缺失模式（图4）。需注意，由特殊的11q增加/丢失模式定义的HGBL-11q，与DLBCL/HGBL-MYC/BCL2相比，形态谱更严格。
免疫豁免部位的大B细胞淋巴瘤（LBCL）是WHO-HAEM5中引入的一个新总称，用于定义发生于免疫功能正常人群的一组具有共同生物学特征的原发侵袭性B细胞淋巴瘤，原发部位包括中枢神经系统（CNS）、玻璃体视网膜和睾丸。这个新的分类将以前的原发CNS-DLBCL与既往包含在DLBCL, NOS中的玻璃体视网膜DLBCL、睾丸DLBCL结合在一起。它们发生于由各自的解剖结构（例如，血脑、血视网膜、血睾丸屏障）和各自部位内的免疫调节系统所创造的免疫庇护所中，共享免疫表型和分子特征（表4）。关于这类肿瘤的信息正在迅速积累：似乎在其他部位（如乳房和皮肤）出现的一些淋巴瘤也共享部分特征。因此，这组“免疫豁免部位的大淋巴瘤”在将来可能会扩充。
表4. 免疫豁免部位的原发大B细胞淋巴瘤的独特特征
液体超负荷相关大B细胞淋巴瘤是 WHO-HAEM5大B细胞淋巴瘤列表中的新成员，与原发性渗出性淋巴瘤 (PEL) 不同。该疾病类型已在第5版WHO胸部肿瘤分类中以“PEL 样淋巴瘤”或“非HHV8相关PEL样淋巴瘤”的名称简要提及。患者通常是成年人，主要是老年人，无潜在的免疫缺陷，主要表现为仅体腔受累，最常见的是胸膜腔。患者常有导致液体超负荷的基础疾病，如慢性心力衰竭、肾衰竭、蛋白质丢失性肠病、肝衰竭/肝硬化。肿瘤性大细胞表现出成熟的B细胞而非浆母细胞免疫表型。KSHV/HHV8呈阴性，而EBV在13~30%的病例中呈阳性，基因谱与原发性渗出性淋巴瘤（PEL）有本质区别。预后似乎不错，是区别于PEL的另一个原因。
纵隔灰区淋巴瘤（MGZL）是一种B细胞淋巴瘤，具有原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL） 和经典霍奇金淋巴瘤（CHL）的重叠特征，尤其是结节硬化性CHL（NSCHL）。考虑到具有这些特征的淋巴瘤仅发生于纵隔，属于单一生物学特征的肿瘤，跨越从CHL到PMBL的形态学和免疫表型谱，因此MGZL取代了WHO-HAEM4R中的术语“B细胞淋巴瘤，具有介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征，无法分类”。目前的证据表明，具有与MGZL相似的形态学和免疫表型特征但发生在纵隔外且未累及纵隔的病例具有不同的基因表达谱和 DNA改变。因此，这些病例最好归类为 DLBCL、NOS。
高级别B细胞淋巴瘤，NOS（HGBL，NOS）代表侵袭性成熟B细胞淋巴瘤，由中等大小或母细胞组成，不符合其他明确定义的疾病。基于NGS的突变谱和基因表达特征分析表明，HGBL，NOS是一个异质性类别，还包括具有MYD88、CD79B、TBL1XR1突变的活化B 细胞淋巴瘤。最常见突变为KMT2D（43%）和TP53（30%）。据报道，通过GEP，大多数 HGBL，NOS病例被归入“未分类”组，其余则不同地归入其他组。有趣的是，基因表达谱显示54%的HGBL，NOS具有LBCL/HGBL伴MYC/BCL2的“双打击”基因表达特征 (DHITsig)，尽管缺乏这些基因重排。
伯基特淋巴瘤：EBV很重要
WHO-HAEM5中伯基特淋巴瘤（BL）的定义基本保持不变，将BL描述为一种侵袭性成熟B细胞肿瘤，由中等大小的细胞组成，具有生发中心B细胞表型CD10+、BCL6+、BCL2-/弱、高Ki67指数（>95%）和IG::MYC重组（图4）。尽管既往已经认识到三种BL亚型（“地方性”、“非地方性或散发性”和“免疫缺陷相关”），但最近的数据表明，基于分子特征可以将EBV阳性BL和EBV阴性BL分成独立的生物学类型，而不考虑流行病学背景和地理位置，因此取代了流行病学亚型。
EBV感染在早期发病机制中起着重要作用，导致B细胞逃避凋亡。不断有证据表明BL发病的双重机制：病毒驱动与突变，取决于EBV状态。EBV阳性和EBV阴性BL均存在影响通路的编码突变，例如BCR和PI3K信号传导、细胞凋亡、SWI/SNF复合物、GPCR（G蛋白偶联受体，G protein-coupled receptors）信号传导。与EBV阴性BL相比，EBV阳性BL显示出更多的体细胞超突变，尤其是在靠近转录起始位点的非编码序列中；驱动突变较少，特别是在细胞凋亡通路；编码转录因子TCF3或其抑制物ID3的基因突变更少。为了认可近期对BL生物学的见解，WHO-HAEM5建议区分两种亚型，即EBV阳性BL与EBV阴性BL。
图4. 根据MYC、BCL2、BCL6重排和复杂的11q增加/缺失模式对侵袭性B细胞淋巴瘤分类，WHO-HAEM5中的分类方法
HGBL：高级B细胞淋巴瘤，R：重排，G：胚系（未重排）。
KSHV/HHV8相关B细胞淋巴增殖和淋巴瘤
WHO-HAEM5认可与卡波西肉瘤疱疹病毒/人类疱疹病毒8型（KSHV/HHV8）感染相关的淋巴增殖全系列疾病，与其他现今被认为与KSHV/HHV8有关的术语相似，以适应血液病理学家和病毒学家的常见做法。这些淋巴增殖包括KSHV/HHV8相关的多中心Castleman病（KSHV/HHV8-MCD）[涵盖在“B细胞为主的肿瘤样病变”类别下]、嗜生发中心性淋巴增殖性疾病（KSHV/HHV8-GLPD）、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）、腔外PEL（EC-PEL）、KSHV/HHV8阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（KSHV/HHV8-DLBCL）。
PEL/EC-PEL和KSHV/HHV8-DLBCL常见于HIV患者，但也可见于其他免疫缺陷背景。相比之下，KSHV/HHV8-GLPD在没有明显免疫缺陷的老年患者中更为普遍，尽管在HIV阳性个体中也有报道。
此外，KSHV/HHV8-MCD可见于HIV阳性和HIV阴性患者，但后者总体年龄较大。按照WHO-HAEM5中的定义，通常可以直接诊断各种KSHV/HHV8相关疾病的典型病例。然而清楚的是，KSHV/HHV8相关疾病的形态学和临床范围比以前认识的更广泛。
此外，有些患者的临床、组织学和病毒特征（KSHV/HHV8伴或不伴EBV）在不同疾病类型之间有重叠。观察到不同KSHV/HHV8相关病变的同时和异时表现以及部分病例具有多个疾病的形态学和/或临床特征，支持以下观点，即这些模棱两可的病例可能是由KSHV/HHV8的独特生物学引起的，当前的疾病定义标准未充分涵盖。例如，区分淋巴结的腔外PEL和KSHV/HHV8阳性DLBCL是困难的且可能主观的。WHO-HAEM5承认其定义的局限性。虽然正在等待更多支持疾病类型之间生物学界限的数据，但建议对具有挑战性的病例，应在多学科环境中决定分类和最佳治疗。
与免疫缺陷和失调相关的淋巴增殖和淋巴瘤：一种新的排序模式
WHO-HAEM5对免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病的分类进行了重大修改（图5）。
表5. 免疫缺陷/失调背景下的淋巴增殖和淋巴瘤的三部分命名法
在以前的分类中，这些疾病根据它们出现的疾病背景进行分组，并在单独的章节中进行了讨论：原发性免疫缺陷、HIV感染、移植后、其他医源性免疫缺陷。多年来，这种方法在支持临床决策以及作为转化和基础研究的基石很有价值。从这种方法中获得的知识支持这样一种观点，即许多疾病的形态特征和部分生物学特点重叠，并且免疫缺陷的范围比既往认识的更广泛。因此，根据2015年血液病理学会和欧洲血液病理学会组织的免疫缺陷和失调研讨会提出的统一命名法，认为应适时引入一个总体框架和标准化命名法，以涵盖免疫功能障碍的不同情况。该框架旨在将注意力集中在共同的组织学和病理学特征上，并适应特定病变与特定临床和/或治疗后果的不同因果关系。
新的标准化命名法建立在综合诊断方法的基础上，将所有相关数据合并到报告系统中，如下所示（表5）：
1) 根据公认的标准和术语进行组织学诊断；和
2) 存在或不存在一种或多种致癌病毒；和
3) 临床环境/免疫缺陷背景。
该命名法解决了不同免疫缺陷背景中相似病变的术语和诊断标准的不一致，可能会改善多学科团队之间的沟通，以引导合适的临床管理和研究，并促进该领域新兴知识的整合。 由于相同的病理类型，例如多形性淋巴增殖性疾病，在不同的免疫缺陷/失调环境中不一定具有相同的发病机制或临床行为，强调将免疫缺陷/失调环境作为三部分命名法的必要部分。
免疫缺陷背景的新类型继续得到认可。用于治疗实体瘤和血液肿瘤的综合化疗已被广泛接受为免疫缺陷的潜在原因。然而，目前尚不清楚哪种综合化疗方案会带来这种风险，以及这种风险会持续多久。
此外，随着新型免疫调节剂的使用越来越多，出现了意料之外的免疫功能障碍类型，例如，CAR-T细胞和/或免疫检查点抑制剂治疗后。免疫衰老是另一种知之甚少且尚无法定义或排除的情况；因此，使用任意年龄作为分界点没有科学依据。所有这些新兴概念都对术语“免疫缺陷”的充分性提出质疑，该术语没有展现免疫抑制的广度、深度、表型差异，及免疫细胞亚群失调的环境。 因此，WHO-HAEM5已采用“免疫缺陷/失调”（IDD）作为涵盖这一不断扩大的疾病谱的首选术语。
与胚系突变相关的原发性免疫缺陷已被国际免疫学会联合会重新命名为“免疫出生错误”（IEI，inborn error of immunity），这是WHO-HAEM5采用的术语。IEI患者可能会出现特定IEI的特定类型的淋巴细胞增殖，也有在获得性IDD中描述的增殖。增殖的类型和频率在很大程度上取决于胚系突变相关IEI的免疫失调。鉴于与其他IDD的重叠，IEI相关淋巴增殖和淋巴瘤已被纳入“与免疫缺陷和失调相关的淋巴增殖和淋巴瘤”的总体框架和命名中。
IDD相关淋巴增殖和淋巴瘤的新分类方法影响了WHO单独章节中描述的其他淋系疾病类型。这尤其适用于EBV起决定性作用或重要作用的诊断，包括EBV阳性DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病和CHL。在WHO-HAEM5中，已尽可能地在这些类别之间协调诊断标准，同时承认某些术语是武断的。例如，是否应该根据推测的免疫衰老，将携带EBV的DLBCL老年患者诊断为EBV+ DLBCL或DLBCL，EBV+，在IDD背景下？这些疾病界限的澄清有待更多的临床病理数据和对疾病发病机制的更多了解，将基于证据对分类进行改进。
图5. 免疫缺陷相关淋巴增殖和淋巴瘤各类型之间的关系总结，WHO分类第4版修订版（WHO-HAEM4R）和目前第5版（WHO-HAEM5）的命名和定义
WHO-HAEM5中应用的总体概念是，认识到在不同免疫缺陷背景中出现的增殖之间的病理和生物学相似性，同时承认它们的独特特征。在共享疾病类型之外，独特的增殖在各种免疫出生错误（inborn error of immunity, IEI，既往称为先天性免疫缺陷）尤为典型。EBVMCU：EBV阳性皮肤粘膜溃疡。
霍奇金淋巴瘤：CHL明确定义，与模仿者鉴别；NLPHL正在走向尚未到达NLPBCL
经典霍奇金淋巴瘤（CHL）包括一组源自生发中心B细胞的B细胞肿瘤，其特征是少量肿瘤细胞嵌入富含免疫细胞的反应性微环境中。
诊断性霍奇金和Reed-Sternberg（HRS）大细胞特征性地显示有缺陷的B细胞编译。HRS细胞的诊断免疫表型与WHO-HAEM4R保持不变；结节硬化型（NSCHL）、混合细胞型（MCCHL）、富于淋巴细胞型（LRCHL）和淋巴细胞消减型（LDCHL）的标准也保持不变。在现代治疗方案下，这些亚型已大部分失去与预后的相关性。然而，描述这些亚型以支持流行病学和转化研究仍然具有价值，因为特定的亚型与不同的临床特征和生物机制有关。虽然自上个世纪以来基本描述没有发生实质性变化，但 WHO-HAEM5包括一个关于CHL病因学和发病机制的综合部分，特别是纳入了关于微环境在调节疾病中的关键作用的新数据。最近的生物学使人们认识到不断扩大的陷阱、灰色区域、模仿者，其中包括淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤和免疫缺陷/失调环境中可能含有EBV阳性HRS样细胞的淋巴增殖性疾病。因此，在IDD情况下诊断CHL应谨慎；这同样适用于仅结外CHL样淋巴增殖。
WHO-HAEM5继续将结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤（NLPHL）列在霍奇金淋巴瘤家族下；NLPHL（霍奇金淋巴瘤）的现有术语得以保留，以免干扰正在进行的临床试验。然而，NLPHL可能更准确地称为“结节性淋巴细胞为主的B细胞淋巴瘤”，因为肿瘤细胞具有功能性B细胞编译，因此该术语现在被认为可以接受，以准备未来最终采用新命名法。
NLPHL的一个重要问题是识别不同的生长模式，与T细胞/组织细胞丰富型大B细胞淋巴瘤（THRLBCL) 难以区分（表6）。这些模式可出现在所有年龄组。在回顾性分析中，谋些变异模式（模式C、D和E）与更具侵袭性的临床行为相关，因此可能反映了肿瘤的自然发生和进展。在某些情况下，可能无法明确区分NLPHL E型和THRLBCL，因为这两种疾病都处于晚期临床阶段。小活检组织尤其难以区分，因为它们可能不具有代表性。
表6. NLPHL的免疫形态学生长模式
浆细胞肿瘤与其他具有副蛋白的疾病：新类型，从AESOP到TEMPI
WHO-HAEM5相对于WHO-HAEM4的进步，浆细胞肿瘤的部分认可了新的疾病类型，并进行了结构修改。新类型包括具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）、冷凝集素病（CAD）、TEMPI综合征（WHO-HAEM4R中的一个临时疾病类型，其特征是毛细血管扩张、促红细胞生成素升高和红细胞增多、单克隆免疫球蛋白病、肾周积液、肺内分流）、AESOP 综合征（adenopathy and extensive skin patch overlying a plasmacytoma，淋巴结肿大和广泛皮肤斑块伴浆细胞瘤）。基于副蛋白类型和疾病负荷已经重新分类。CAD、IgM和非IgM MGUS、MGRS被归为单克隆免疫球蛋白病，单克隆免疫球蛋白沉积异常的疾病被归为一类。重链病（HCD）现在包含在浆细胞肿瘤部分。
冷凝集素病（CAD）是一种自身免疫性溶血性贫血，由单克隆冷凝集素介导，由潜在克隆性B细胞淋巴增殖驱动，且B淋巴细胞增殖不符合B细胞淋巴瘤诊断标准。这种罕见疾病的年发病率估计为百万分之1-1.8；在寒冷国家的患病率高出四倍。具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病（MGRS）代表浆细胞或B细胞增殖不符合公认的恶性肿瘤标准，但分泌的单克隆免疫球蛋白或免疫球蛋白片段导致肾损伤。大约1.5%被归类为MGUS的患者患有 MGRS。
IgM MGUS和非IgM MGUS的危险分层模型已更新。存在所有3个危险因素，包括：
（1）血清游离轻链比率异常，
（2）IgA或IgM型MGUS，
（3）血清M蛋白>1.5 g/dL，被认为是高风险。
这些患者20年的进展风险大约为50~60%，而当不存在任何危险因素时，风险仅为5%。TEMPI综合征的诊断主要基于临床和影像学检查。在大多数情况下，骨髓无异常； 少数病例显示红细胞增生和少量轻链限制性浆细胞。AESOP综合征患者的皮肤活检显示与周围真皮粘蛋白相关的真皮血管弥漫性增生，淋巴结可表现出类似于Castleman病的特征。
新数据显示，从前体状态进展至浆细胞（多发性）骨髓瘤（PCM），涉及分支进化模式、新突变、肿瘤抑制基因的双等位基因打击、节段拷贝数变化。虽然1q21扩增通常是早期事件，但1q21的易位和更多的扩增出现于发病晚期。根据国际骨髓瘤工作组提出的修订版多发性骨髓瘤国际分期系统对PCM进行分期。文中详述了使用二代流式细胞术或免疫球蛋白基因重排二代测序检测微小/可测量残留病灶（MRD）以及PET/CT在评估PCM患者的预后和危险分层中的重要作用。
继续阅读：全文详解—第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类：淋系肿瘤（下）
Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-022-01620-2
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