滤泡性淋巴瘤（FL）是一种滤泡生发中心B细胞转化的惰性B细胞淋巴增殖性疾病，以弥漫性淋巴结肿大、骨髓受累和脾肿大为特征。结外受累较少见，而血细胞减少相对常见。在未转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的情况下，发热、盗汗和体重减轻的全身症状并不常见。近期，American Journal of Hematology期刊已发表FL诊断和治疗的2023年版更新综述，【血液肿瘤资讯】现整理如下，以飨读者。
疾病概述和临床表现
在美国和西欧地区，FL是第二大常见淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的35%，占惰性淋巴瘤的70%。患者诊断时中位年龄为65岁。FL者亲属中发病率略有增加。
FL是来源于滤泡生发中心细胞的低恶性B细胞肿瘤，大约85%的FL患者携带t(14;18)，导致 BCL-2 蛋白过表达。然而，FL的发生仍然是多基因突变事件所致，因为在正常人和DLBCL患者的B细胞中均发现了t(14；18)易位。染色质修饰基因突变（KMT2D、CREBBP、EZH2）是FL的共同特征。有研究表明恶性微环境内正常T细胞功能改变在疾病的病理生物学中起一定作用。这包括基因的表达改变，特别是PMCH、ETV1和TNFRSF9上调，以及体外T细胞运动改变。
FL患者一般表现为无症状的淋巴结肿大，可消长数年。至少70%的患者存在骨髓受累，而其他器官受累并不常见。不到20%的患者表现为B症状。同样，不到20%的患者表现为血清乳酸脱氢酶（LDH）升高。肠道累及是该病特有的表现，通常出现在疾病早期，预后较好。十二指肠FL和淋巴结FL的突变特征表明两者的免疫微环境是不同的。儿童FL则又有不同，表现为局限性病变，组织学3级，无bcl-2重排。儿童FL可高度治愈，应避免积极治疗（aggressive treatments）。
诊断
FL与次级淋巴滤泡内的生发中心（GC）B细胞保持相同的分化状态。其肿瘤细胞由中心细胞（小至中等大小细胞）和中心母细胞（大细胞）混合组成，临床侵袭性随着中心母细胞数量的增加而增加。WHO依据高倍视野（hpf）下中心母细胞数量进行分期：Ⅰ级FL有0~5个中心母细胞/hpf（滤泡小裂），Ⅱ级FL有6~15个中心母细胞/hpf（滤泡混合），Ⅲ级FL有15个以上中心母细胞/hpf（滤泡大细胞）。Ⅲ级又分为存在中心细胞的Ⅲa级和存在成片中心母细胞的Ⅲb级。而Ⅲb级FL在临床和生物学上更类似DLBCL，并按此治疗。
骨髓受累非常常见，以小梁旁淋巴聚集为特征。FL细胞表达单克隆免疫球蛋白轻链、CD19、CD20、CD10、BCL-6，CD5、CD23阴性。由于存在t(14；18)，几乎所有FL细胞均过表达BCL-2蛋白。FL也存在克隆性Ig基因重排，大多数病例存在广泛的体细胞突变。
随着时间的推移，10%~70%的患者会发生FL向DLBCL的组织学转化，每年的风险为2%。
转化与淋巴结肿大快速进展、结外病变（骨髓除外）、B症状、高钙血症、血清LDH升高、高FLIPI评分和初始治疗无应答相关。
预后
利妥昔单抗的应用显著提高了FL患者的总生存率。瑞典淋巴瘤登记研究的数据报告了2003~2010年的10年OS数据，18~49岁、50~59岁、60~69岁和≥70岁年龄组分别为92%、83%、78%和64%。一项美国和法国队列分析报告了利妥昔单抗时代的OS改善，10年OS率约为80%。然而，组织学转化仍然是死亡的主要原因，10年时疾病特异性死亡率为10%。
已经开发了多种FL患者的预后指标。包括FLIPI和肿瘤分级。也有证据表明FL的肿瘤微环境中相关细胞的特征影响疾病行为和预后。
LIPI包括5个预后因素：年龄、分期、受累淋巴结区域数、血清LDH和血红蛋白（表1）。
表1. FL的预后模型
FLIPI是根据1985年至1992年间在利妥昔单抗前时代诊断的国际研究中4167例FL患者的生存数据开发的。改良版本FLIPI2也包含5个参数且与FLIPI有一定的重叠：β-2微球蛋白、骨髓受累、年龄、血红蛋白和受累淋巴结最大直径。与原始FLIPI相比，FLIPI2的实效性还不确定，即使在利妥昔单抗时代，FLIPI仍是一种有用的预后模型（表2）。
表2. FLIPI
一项研究分析了151例接受R-CHOP治疗的初治FL患者的74个基因突变状态，发现结合7个基因的突变状态以及FLIPI评分（称为m7 FLIPI），可以更好地预测五年无失败生存期。另一项研究分析基因组改变后发现TP53和CREBBP的缺失与生存期缩短相关。
GELF标准包括肿瘤负荷和临床结果参数，是风险分层的另一种模型。化学免疫治疗的前瞻性PRIMA试验分析产生了一种基于骨髓受累和无进展生存期（PFS）的β2-微球蛋白（β2m）的简单新预后模型，称为PRIMA-PI。分为3组：低（β2m≤3 mg/L，BM阴性）；中（β2m≤3 mg/L，BM阳性）；高（β2m > 3 mg/L）。低、中、高危组5年PFS分别为69%、55%、37%。
述预后指数未将初始治疗的DOR纳入预后模型中。对接受R-CHOP作为初始治疗的患者进行的分析报告发现，完成治疗后2年内复发与预后不良相关（5年生存率分别为50%和90%）。
FL肿瘤分级为1~3级，该分级具有一定的预后效用。病理学家对FL分级的共识普遍欠佳。没有证据支持1级和2级FL的治疗方法不同。3级FL历来被称为滤泡性大细胞淋巴瘤。由于许多研究可能同时纳入Ⅲa级和Ⅲb级，这种异质性可能影响预后的解释。尽管滤泡结构完整，但许多Ⅲb级FL患者的临床表现、行为和治疗结局更接近DLBCL。与DLBCL相比，部分Ⅲb级FL的复发率更高，但生存期更长。
对FL细胞微环境的研究为预后提供了有趣的见解。有人认为FL是一种免疫功能疾病，肿瘤细胞与微环境的相互作用决定了整体的临床行为。这些研究观察到巨噬细胞、T细胞和T细胞亚群的肿瘤相关浸润影响预后，但需要在更大的数据集中进行额外的研究，并在统一治疗的患者人群中进行前瞻性验证。此外，2016版WHO淋巴恶性肿瘤分类描述了另外4种FL：儿童FL、原位FL、原发性肠道FL、伴IRF-4重排的弥漫性FL为主型。
18F-FDG PET/CT已被用于评估既往未接受过治疗的患者对CHOP-R的获益。4个周期后和治疗结束时进行PET可预测PFS和OS。当用作中期或治疗结束扫描时，PET阴性患者的2年PFS显著高于PET阳性患者。PET阴性患者的2年OS也显著高于PET阳性患者。尽管存在争议，但最近的一项研究报告了微小残留病检测（通过监测骨髓中BCL-2-IGH易位确定）与长期预后之间的相关性。
早期FL的初始治疗
不到10%的FL患者为Ⅰ/Ⅱ期。放射治疗（RT）通常是局限期FL的首选治疗方案，10年OS率为60%~80%，中位生存期约为19年。值得注意的是，相当大比例的死亡是由于淋巴瘤以外的原因。
24 Gy的剂量似乎是高效的，增加剂量没有益处。最近的一项Ⅲ期研究显示，24 Gy在疾病控制方面（尽管不是OS）优于2 Gy。与CT分期患者的研究结果相比，放疗前FDG-PET分期的患者获得的无进展率更高。在1973年至2004年诊断的超过6000例Ⅰ期或Ⅱ期FL患者的大型研究中，34%的患者最初接受RT治疗，他们5年（90% vs. 81%）、10年（79% vs. 66%）、15年（68% vs. 57%）和20年（63% vs. 51%）时具有更高的疾病特异性生存率。
一项比较单独RT与RT+化疗（CVP）或联合利妥昔单抗（RCVP）的回顾性研究表明，与单独RT相比，全身治疗+ RT改善了PFS结局（10年PFS分别为59%和41%），对OS无影响。
特定早期患者可以仅观察而不给予放疗初始治疗。在一份报告中，特定初治患者的中位OS为19年。在中位随访7年时，63%的患者不需要治疗。在最近一项对放疗前FDG PET分期的早期患者的分析中，报告了复发后3年OS为91.4%。与复发> 12个月的患者相比，诊断后≤12个月复发的患者的OS更差（分别为88.7% vs. 97.6%）。
尽管与RT相关的结局良好且毒性较低，但在美国接受治疗的大多数Ⅰ期疾病患者并未接受RT，而是接受利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗。基于OS数据，在此建议大多数Ⅰ期FL患者可以接受累及野RT。放疗后复发患者的预后也较好。
晚期FL的初始治疗
大多数FL患者在诊断时为晚期疾病。晚期FL患者不需要立即治疗，除非他们有症状性淋巴结病、终末器官功能受损、B症状、症状性结外疾病或血细胞减少。
观察等待的策略得到了对比观察与即刻治疗的随机前瞻性研究的支持。其中最大的一项试验比较了苯丁酸氮芥立即治疗与观察。在中位随访16年时，两组之间的OS和原因特异性生存期无差异。在初始治疗与观察的其他前瞻性试验中也观察到相似的结果。
一个主要问题是利妥昔单抗是否可能改变这种方法，通过早期治疗为无症状患者带来获益。对观察或接受利妥昔单抗单药治疗的低风险患者进行的回顾性分析发现，观察等待对OS并无不利影响。一项前瞻性研究比较了利妥昔单抗单药或利妥昔单抗序贯维持治疗既往未经治疗的FL的观察结果。未观察到OS或组织学转化发生率的差异。但上述研究未解决至二次治疗的时间、成本、毒性和未来对利妥昔单抗的反应等重要问题。
RESORT试验纳入被认为适合治疗的低危患者，并接受利妥昔单抗治疗，每周一次，共4次，随后随机接受观察和进展时再治疗，或利妥昔单抗维持治疗2年。结果显示，未观察到至治疗失败时间、组织学转化或OS的差异，但维持组给予了更多的利妥昔单抗。至细胞毒治疗时间存在差异，利妥昔单抗维持治疗组更佳。因此，密切观察仍然是对许多新诊断患者的治疗建议。如果使用利妥昔单抗单药治疗，进展时再治疗可能与利妥昔单抗维持治疗2年一样有效。
尽管利妥昔单抗不适用于无疾病相关症状或并发症的无症状患者，但它改变了FL的治疗模式。如前所述，过去20年FL生存期的改善主要是由于使用了基于抗CD20抗体的治疗（最常见的是利妥昔单抗）。在多项随机试验中证实了在联合化疗基础上加用利妥昔单抗初始治疗晚期FL的获益。所有这些试验均证实利妥昔单抗联合化疗组的缓解率、至进展时间和OS改善。已证明利妥昔单抗皮下给药与利妥昔单抗静脉给药同样有效，不良事件更少，是静脉给药的可行替代方案。
除利妥昔单抗外，化疗的进展也改善了FL的结局。在513例晚期惰性淋巴瘤患者（其中大多数为FL）的随机Ⅲ期试验中，比较了苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）与CHOP-R。BR的中位PFS更优（69.5个月vs. 31.2个月），毒性更小，包括3级和4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症的发生率更低；中位随访45个月时OS无差异。BRIGHT研究发现BR不劣于CHOP-R和CVP-R，且具有相似的CR和ORR。BR组的PFS更长，但OS相似，在接受BR治疗的患者中观察到更多的继发性恶性肿瘤。这些研究为BR作为FL的主要治疗方案提供了支持。然而，医疗保险数据库审查确实证明，苯达莫司汀在>60岁的低肿瘤负荷患者中具有不可接受的治疗相关死亡率。老年患者应慎用苯达莫司汀，尤其是患有合并症的患者，必要时应降低剂量。
另一项随机Ⅲ期试验中，既往未经治疗的Ⅱ-Ⅳ期FL患者随机接受R-CHOP或R-CVP或R-氟达拉滨-米托蒽醌（R-FM）治疗。结果显示，R-FM和R-CHOP在3年PFS和TTF方面均优于R-CVP，但OS无差异。考虑到BR与R-CHOP研究的结果，以及随后普遍采用BR作为FL的首选化学免疫治疗，该研究对FL的治疗策略无显著影响。
已在FL中评估了其他几种抗CD20单抗。一项Ⅲ期研究比较了含奥妥珠单抗或利妥昔单抗的化学免疫治疗用于初治FL患者。化疗方案为苯达莫司汀、CHOP或CVP，随后使用奥妥珠单抗或利妥昔单抗维持治疗2年。奥妥珠单抗或利妥昔单抗的缓解率和OS相似，然而，接受奥妥珠单抗的患者PFS更高。研究中所有三种化疗方案均观察到奥妥珠单抗的相似获益。利妥昔单抗组和奥妥珠单抗组的OS无差异。3~5级不良事件（血细胞减少）在CHOP组中最常见，而3~5级感染和继发性恶性肿瘤在苯达莫司汀组中最常见。接受苯达莫司汀治疗的患者死亡更常见。苯达莫司汀和奥妥珠单抗联合治疗已获批用于既往未经治疗的FL，但考虑到无OS获益，使用前应仔细权衡该方案的毒性。一般而言，苯达莫司汀和奥妥珠单抗的联合治疗应仅用于年轻、健康的大包块病变患者。
利妥昔单抗单药已被用作惰性淋巴瘤患者的初始治疗，ORR约为70%，CR率超过30%。单药利妥昔单抗最令人印象深刻的数据是SAKK试验的更新。在该研究中，202例患者接受利妥昔单抗每周4次给药。病情稳定或更佳的患者随机接受观察或4次利妥昔单抗维持治疗，每2个月给药一次。151例患者在第12周时疾病缓解或稳定，随后随机接受无进一步治疗或利妥昔单抗维持治疗，每2个月一次，共4次。在中位随访35个月时，接受利妥昔单抗维持治疗的患者无事件生存期增加2倍（23个月vs. 12个月）。随着随访时间的延长，35%的应答者在8年时仍处于缓解状态，该研究中45%的新诊断患者在加用利妥昔单抗维持治疗后8年时仍处于缓解状态。此外利妥昔单抗维持治疗增加至5年并无获益。
在一项大型随机试验中，评估了FL患者化学免疫治疗后利妥昔单抗维持治疗的使用。虽然利妥昔单抗维持治疗似乎可改善PFS率，但毒性（尽管可耐受）增加，迄今为止尚不清楚对OS的影响。PRIMA Ⅲ期组间试验中，1018例既往未接受过化疗（CVP-R、CHOP-R或FCM-R）的FL患者随机接受利妥昔单抗（375 mg/m2，每8周一次，持续24个月）或安慰剂维持治疗。在随机化后中位随访36个月时，分配至利妥昔单抗维持治疗组的患者PFS率较高（75% vs. 58%）。利妥昔单抗维持治疗组随机化后2年，24个月时CR/ CRu的患者比例更高（72%vs. 52%）。利妥昔单抗维持治疗组中发生Ⅲ/Ⅳ级不良事件和感染的患者比例显著较高。目前，两组的OS相同。
另一项使用氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌的随机Ⅲ期试验评估了利妥昔单抗简化维持治疗是否对60~75岁初治FL患者有临床获益。结果显示，利妥昔单抗维持治疗无统计学显著PFS获益。对接受4个周期BR治疗的患者进行的回顾性分析发现，与无维持治疗相比，完成BR后达到PR的患者在R维持后有DOR改善，但达到CR的患者无获益，然而，这不是一项前瞻性随机研究。因此，除CHOP-R或CVP-R外的维持治疗方案，尤其是苯达莫司汀治疗后的维持治疗作用仍不确定。
免疫调节剂与利妥昔单抗联合使用可增强活性。其中最令人印象深刻的是来那度胺加利妥昔单抗（R2）的联合治疗方案。在初治患者中进行的联合治疗Ⅱ期研究报告ORR为95%。CR率为72%。2年和5年PFS率分别为86%和70%，5年OS为100%。在一项比较化学免疫治疗与R2的Ⅲ期试验中，两组观察到相似的缓解率和相似的3年PFS。来自欧洲的SAKK协作组也报告了类似的结果。因此，对于初治FL患者，R2是一种可行的无化疗替代方案。
来那度胺联合奥妥珠单抗治疗初治FL患者研究中，患者接受6个月的来那度胺20 mg和奥妥珠单抗诱导治疗，随后接受1年的来那度胺与奥妥珠单抗减量治疗，每8周一次，随后接受1年的奥妥珠单抗维持治疗。诱导结束时的ORR为92%，CR为47%。3年PFS为82%，OS为94%。中性粒细胞减少是最常见的不良事件，但仅2%的患者发生发热性中性粒细胞减少。考虑到已在一项随机试验中进行了R2治疗方案与标准治疗化疗免疫治疗的比较，本文作者仍偏好将R2治疗方案作为一线治疗的无化疗方案。
有限数量的FL患者仅使用放射免疫疗法作为初始治疗。已经研究了两种放射免疫治疗药物，然而，131I tositumomab不再市售。90钇-ibritumomab-tiuxetan也曾作为唯一的初始治疗，结果极佳但随访时间有限。
放射免疫治疗也被应用于FL患者常规化疗诱导后的巩固治疗。一项比较90钇-ibritumomab tiuxetan与诱导化疗后CR或PR的观察治疗初治FL患者的Ⅲ期试验中，值得注意的是，大多数患者未接受利妥昔单抗联合诱导化疗。第8年时，接受90钇-ibritumomab tiuxetan治疗的PR或CR患者的中位PFS改善约36个月。与该研究相反，一项比较CHOP +利妥昔单抗与CHOP + 131I tositumomab的随机试验未观察到两组之间PFS的任何差异。由于这些和其他研究以及缺乏这些治疗方式的一般可用性，放射免疫治疗很少用于FL患者。
高剂量化疗和自体干细胞移植（SCT）已被用于特定FL患者首次缓解后的巩固。其中许多研究通常早于利妥昔单抗的广泛使用。约50%的患者在自体SCT后10年或10年以上无疾病，但在这些患者的长期随访中观察到继发性恶性肿瘤（包括MDS、AML和实体瘤）的风险增加。几项随机试验评估了自体SCT在初治FL患者诱导治疗后的作用。这些研究中的大多数已证实自体移植可显著改善PFS，但对OS无影响。对OS无影响的一个原因是继发性恶性肿瘤数量过多。
尽管同种异体SCT可能治愈FL患者，但由于治疗相关死亡率显著高于自体SCT，同种异体SCT在很大程度上保留用于多次复发或难治性疾病患者。
惰性NHL可进展为高级别组织学亚型，如DLBCL。诊断后风险为每年2%。在BR和利妥昔单抗维持治疗24个月内进展的患者中报告了较高的组织学转化发生率。在最近的一项回顾性分析中，13%的患者早期进展，其中76%有组织学转化。向侵袭性更强的组织学转变的惰性 NHL患者亚组，在CHOP样化疗治疗后可能获得CR，尤其是初治患者。约30%~50%的患者可通过大剂量化疗后行自体造血细胞移植而治愈。一项利妥昔单抗时代组织学转化患者的回顾性研究表明，化学免疫治疗后自体SCT巩固缓解的结局优于单独化学免疫治疗，5年OS为55% vs. 40%。然而，在无自体SCT的情况下，R-CHOP后观察到有利结局，5年OS为64%，尤其是在初治FL患者中。此外诊断时便出现转化的患者的5年生存率高于转化较晚的患者（5年OS分别为84%和51%）。
该综述给予临床实践建议，如果患者在既往FL治疗后发生转化，则在R-CHOP后采用自体移植进行巩固治疗，而对于组织学转化但R-CHOP治疗后达到CR的初治患者，仅采用R-CHOP治疗。
Eric Jacobsen.Follicular lymphoma: 2023 update on diagnosis and management.Am J Hematol . 2022 Sep 17. doi: 10.1002/ajh.26737.
排版编辑：Luna
苏公网安备 32059002004080号
