目前JAKi是MF较为有效的治疗选择，靶向其他分子途径的治疗研究如火如荼进行中。本文简要介绍了MF的诊断与结局，着重介绍了MF的现有治疗以及正在进行的治疗研究。从中不难看出，MF的治疗发展大有潜力可挖，改变疾病生物学可能会成为MF治疗的新突破。
骨髓纤维化（MF）
骨髓纤维化（MF）包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症（PPV）和原发性血小板增多症（PET）后骨髓纤维化[继发MF（SMF）]。MF是骨髓增殖性肿瘤（MPN），主要表现为脾大、躯体症状、血细胞改变，倾向于血管并发症和急变（BP）。
MF的标志是JAK/STAT信号通路紊乱，导致造血干细胞缺陷，巨核细胞异常增殖，造血转录因子GATA1不能表达，粒细胞异常增殖，分泌炎性细胞因子导致骨髓增生、骨髓纤维化（BMF）增加和髓外造血。该途径以及其他与MF相关途径均可作为治疗靶点。2/3PMF携带JAK2V617F突变、1/4CALR突变和10%MPL突变或为“三阴性”（TN），约80%还携带其他髓系基因突变。PPV-MF均携带JAK2突变，PET-MF近一半为JAK2V617F，30% CALR，约5-10% MPL突变或TN。
目前MF治疗包括贫血治疗、羟基脲、JAK抑制剂（JAKi）如芦可替尼（RUX）、fedratinib（FEDR）、pacritinib（PAC）、momelotinib（MMB）、同种异体干细胞移植（SCT）和临床研究。本文综述了PMF和PPV/PET-MF的诊断、预后和治疗。
诊断标准
ICC和WHO最近发布的第五版分类中MF仍为经典BCR：ABL1阴性MPN，JAK2、CALR、MPL基因突变为驱动事件，超过一半MF还有TET2、ASXL1、DNMT3A基因突变，剪接调节、染色质结构、表观遗传功能和细胞信号的调节基因突变不常见。
ICC的PMF和PPV/PET-MF的诊断标准强调了巨核细胞形态异常、典型年龄相关的MF模式和BMF的作用。巨核细胞成簇聚集并不能排除ET，评估经典驱动突变同时还要评估TN的非经典JAK2/MPL突变（VAF应＞1%），低JAK2-VAF病例还要注意是否共存经典CALR/MPL突变。
总之，MF的BM形态学评估仍以主观和定性标准为主。最近通过深度学习等方法可捕获BM涂片的MF形态学特征。
结果
Pre-PMF、显性PMF和SMF的中位OS分别为14年、6-7年和9年。主要死亡风险源自疾病驱动的髓系恶性肿瘤、高感染率和心血管相关死亡。近几十年MF患者生存改善，源自早期诊断、充分了解发病机制、SCT候选标准化、JAKi广泛使用和更好的支持治疗。
1. 生存预测
IPSS模型始于2009年，2022.3版NCCN指南中PMF使用的模型是MIPSS-70或MIPSS-70+2.0版，如无分子结果使用DIPSS+，如无核型结果使用DIPSS，SMF使用MYSEC-PM模型。上述模型反映了对MF的认知变化。
DIPSS易获取且应用简单，其他评估需要相关技术和2-4周检查时间。DIPSS/DIPSS+/MYSEC-PM模型用于所有年龄患者，MIPSS-70用于<70岁患者的SCT决策。所有模型中，高龄、贫血或白细胞增多程度、血液原始细胞和躯体症状等参数都很重要，DIPSS+增加了血小板减少和RBC输注指标，MIPSS70/版本引入了BMF分级。PMF细胞遗传学检测并不多见，正常和不良核型分别为60-70%和11-22%，DIPSS+、GIPSS和MIPSS-70+/版本包含核型。与PMF结果有关联的高危基因（HMR，ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1、IDH2）、U2AF1Q157突变以及CALR或CALR1型/1型样缺失已纳入MIPSS-70/版本。原始队列中，80%个体无CALR1型突变，31-41%携带HMR突变，8-9%有≥2个HMR突变。
患者分层与治疗决策相关（图1），尤其是选择SCT患者时。我们认为，应同时进行多个PMF模型评估并将结果记录在案，为此我们开发了PMF专用网络计算器（https://pmfscorescalculator.com）。日常实践中，不同模型间的生存预测应保持一致以便决策（尤其SCT），但不一致性很具挑战性，如52岁患者，JAK2突变PMF，DIPSS为中危-1，中位OS 14年；BMF2级、正常核型和ASXL1突变，MIPSS-70为中危，中位OS 6~7年；MIPSS-70+V2为高危，中位OS 4年。此时应每月随访，寻找供体，出现临床进展征象时SCT。
图1 MF诊疗流程
除模型外，其他因素也与生存相关：形态学确定的BM或血液原始细胞；血CD34+细胞和流式细胞术确定的中性粒细胞侧向角散射降低，需结合PMF常规风险因素进行分析；TP53、CBL或N/KRAS突变；PMF骨髓耗竭表型；状态差；生活质量评分；合并症。
2. 髓系演变和心血管事件预测
10~15%MF演变为髓系BP，之后生存期很短。DIPSS或MIPSS-70/70+模型都可用于预测PMF BP，其他与较差无BP生存相关的因素包括需要输血的贫血、血白介素8和CRP升高、单染色体核型、TN、RAS/MAPK通路基因改变、RUNX1、CEBPA、SH2B3突变。
关于MF心血管事件的信息很少，但其发生率不容忽视：PMF为1.6~2.3%患者/年，SMF为1.5%。>60岁、JAK2和IPSS评分是PMF心血管事件的预测因子，降低血细胞治疗对SMF心血管事件有预防作用。MF抗血小板治疗需要评估，应平衡出血风险（预估1.5%患者/年），较高IPSS分类和抗凝药物增加出血风险。MPNs肺动脉高压并不罕见，需通过经胸超声心动图仔细监测症状。
治疗
该综述提出的MF治疗策略，不区分PMF和SMF（图1），首先确定是否SCT，然后根据风险分层制定控制贫血和改善脾大/症状的治疗。骨髓过度增生，即白细胞增多和/或血小板增多，通常与症状或脾大相关，应予以处理，羟基脲（HU）可控制血细胞增多，MOST研究中46%接受HU治疗的患者为低风险，一项HU治疗MF的研究中，40%患者临床改善，DOR 13个月。
Covid-19期间的注意事项
MF患者SARS-CoV-2暴露后，不恰当的RUX停药可能会导致不良后果。RUX治疗患者对Covid-19疫苗的免疫反应受损。SARS-CoV-2感染后，RUX治疗或围SCT的MF患者是抗病毒治疗侯选人群（nirmatrelvir/ritonavir时建议减少RUX剂量），使用tixagevimab/cilgavimab预防SARS-CoV-2感染。
治疗贫血
贫血治疗很具挑战性，因贫血既可是主要临床表现，也可是脾大的伴随症状，可发生于疾病进展时，亦可由JAKi治疗所致。改善贫血可以改善生活质量，控制输血，减少铁负荷及相关后果，如感染、内分泌、肝脏和心脏并发症。MF使用铁螯合剂治疗的安全性和有效性尚未广泛评估。回顾性研究表明，RUX和地拉罗司治疗MF，48%患者铁螯合治疗反应持续3个月。
贫血治疗反应根据IWGMRT标准定义：既往红细胞输注依赖（TD）者无需输血；既往无红细胞输注依赖（TI）者，Hb增加>2g/dL。163例红细胞生成刺激剂治疗患者，53%（TD者29%，TI者57%）有治疗反应，中位DOR 19个月，无论是否使用JAKi。50例患者达那唑治疗贫血，30%有治疗反应（TD者18%，TI者43%）。沙利度胺或来那度胺的治疗作用有限，后者对del（5q）有效。RESUME研究中，泊马度胺未能达到RBC-TI优于安慰剂的研究终点。II期研究中，91例贫血患者泊马度胺联合RUX治疗，1年IWGMRT反应率10~21%。
目前开始探索靶向TGFβ超家族改变BM微环境细胞因子，进而改善贫血。III期INDEPENDENCE研究拟比较Smad2/3通路配体陷阱luspatercept与安慰剂的疗效，luspatercept的II期研究中，单药或联合RUX治疗，34例TI患者分别有10%和21%有治疗反应，43例TD患者分别有10%和32%有治疗反应，持续时间49和42周。上述队列中分别有38%和46%患者RBC输注负荷减少≥ 50%。Soatercept也是TGFβ超家族信号抑制剂，56例患者单药或联合RUX治疗，分别有30%和32%有治疗反应。
正在研究的KER050是修饰后的ActRIIA配体陷阱，对红细胞前体发挥作用。ALK-2小分子抑制剂INCB000928的作用机制在于ALK2敲除或丢失可导致铁调素下降，另一减少铁调素表达的方法是使用人源化抗hemojuvelin单抗DISC-0974。MOMENTUM研究中有症状贫血患者MMB或达那唑治疗，MMB的TI率31%，SYMPLIFY研究证实了这一作用，MMB可抑制JAK1/2和ACVR1，后者干扰炎症相关的铁调素产生过多。
JAKi治疗JAKi初治患者的结果
JAKi已进入临床，FDA和EMA批准了RUX和FEDR，FDA批准了PAC。评估JAKi疗效和安全性的III期研究主要纳入的是中危-2/高危患者，主要终点是24周脾脏容积减少≥35%（SVR35）和总症状评分减少≥50%（TSS50）。除SYMPLIFY-1研究比较了RUX与MMB外，无其他研究直接比较JAKi。荟萃分析表明，MMB和FEDR的疗效与RUX相当。
总体而言，达SVR35和TSS50的JAKi初治患者，RUX为42%和46%，FEDR为47%和40%，PAC均为19%（中危-1，56%），MMB为27%和28%（中危-1，22%），杰克替尼为31-54%和57-70%（中危-1，33%）。
1.JAKi对生存的影响
应注意生存并非现有研究的主要终点。RUX的COMFORT-I/II研究显示，中危-2/高危患者死亡率降低30%；JAKARTA研究中FEDR的PFS更优；SYMPLIFY-1研究中MMB的6年生存率56%，TI结果与3年生存率改善相关；MOMENTUM研究中MMB的24周生存率较达那唑有改善趋势；血小板非常低时，PAC和BAT治疗患者的生存相似。
2.血小板减少患者脾大的治疗
目前尚无改善血小板的特异性治疗，有些患者达那唑（23%）和泊马度胺（22%）治疗有效，正在评估Syk抑制剂fostamatinib是否可增加血小板。所有JAKi均适用于血小板50-100×109/L患者，每种JAKi达SVR35的结果如下：66例RUX治疗患者为17%（中危-1，22%），JAKARTA亚分析中12例FEDR治疗患者为42%，PERSIST-1亚分析中72例PAC治疗患者为17%，MOMENTUM亚分析中MMB治疗患者为22%（血小板<150×109/L）。血小板<50×109/L患者出血风险较高，不宜使用标准剂量RUX或FEDR，特别是PAC，PACIFICA研究拟比较此种情况下的PAC与BAT。PAC203研究中，24例PAC治疗患者17%达SVR35，33%发生3-4级血小板减少，很少导致减量或停药（各约4%）。
3.贫血患者脾大的处理
所有贫血治疗药物都可与RUX联合以平衡JAKi相关贫血与疗效，预防TD是实践中的真正挑战。REALISE研究（中危-1，17%）中贫血患者的RUX治疗从10mg BID开始逐渐上调，56%患者达到≥50%脾长度缩减。
JAKi初治患者新的联合治疗
JAKi单药治疗疗效有限，因此RUX与非JAK靶向抑制剂联合治疗初治患者成为发展方向。尽管多数研究将SVR35作为主要终点，但目前发现MF生物学的调整，可使生存获益或至少获得持续稳定的临床反应。III期MANIFEST-2、TRANSFORM-1和LIMBER-313研究分别比较了小分子pelabesib、navitoclax和parsaclisib联合RUX与RUX单药，24周SVR35为主要终点。
MANIFEST研究中口服BET抑制剂pelabresib联合RUX，84例患者（HMR，55%；中危-1，24%）中68%达SVR35，86%可维持，56%Hb改善并达TSS50，3-4级贫血和血小板减少分别为34%和12%。除了对几种促炎细胞因子有影响外，该联合治疗可早期诱导BM形态改变，如≥1级BMF改善、巨核细胞减少、巨核细胞间距增加和红系增加，这些都与SVR相关。REFINE研究中口服BCL-XL/BCL-2抑制剂navitoclax联合RUX，32例患者（中危-1，31%）中63%达SVR35，保持1年反应率93%，41%达TSS50，40%贫血有反应，3-4级贫血和血小板减少分别为34%和47%，27%≥1级BMF改善。10例JAKi初治患者（中危-1，40%）采用核输出蛋白抑制剂塞利尼索治疗，初步数据显示，4/5患者获得12周SVR35。
从RUX转为二线治疗
尚未确定最佳转换治疗时间，因为RUX反应不一致，有些患者尽管有进展迹象，但总体仍有获益。实际工作中，我们在RUX治疗活性完全丧失前转换治疗，即经过剂量调整，血象和原始细胞、脾脏大小、症状仍持续恶化，或脾脏长度减少＞50%后仍为巨脾。
约一半患者3年后停用RUX，主要源于疾病进展或副作用，停药后生存13个月。进展或反应不佳定义包括IWGMRT标准（脾进行性增大，BP）和/或不断恶化的贫血、血小板减少、白细胞增多和存在某些突变。为了确定6个月RUX治疗后生存较差的预测因素，我们开发了RR6模型，计算可触及的脾脏长度、红细胞输注需求、基线RUX剂量和治疗3个月或6个月，对患者生存进行早期分层。
JAKi治疗JAKi经治患者的结果
JAKARTA-2研究中FEDR用于RUX失败患者。RUX失败标准显示，30%达SVR35患者的DOR未达中位值，TSS50患者为27%，1年生存率84%。该结果是二线治疗的参考标准。此外，血小板<或>100患者的SVR35无显著差异。发生胃肠道毒性时建议硫胺素检测和减量，以确保安全。FREEDOM2研究正在比较FEDR与BAT。
SIMPLIFY-2研究发现，MMB的SVR35不优于BAT，但TSS50更优，次要终点输血改善，MOMENTUM研究进一步显示，23%患者达SVR35，61%和28%发生3-4级贫血和血小板减少，4%发生周围神经病变（PN，排除≥2级PN后）。
非JAK靶向抑制剂单药或联合RUX治疗JAKi经治患者的结果
III期TRANSFORM-2、LIMBER-304、IMpactMF/MYF3001、BOREAS研究正在进行中，评估RUX联合navitoclax或parsaclisis以及metelstat和navtemadlin单药治疗。
REFINE研究中，RUX联合navitoclax治疗34例患者（58%HMR，44%中危-1），24周26%患者达SVR35，中位DOR 14个月，30%达TSS50，贫血反应率64%，33%≥1级BMF改善，28%HMR和17%非HMR患者VAF降低≥20%。BMF和VAF改善患者生存更长（中位OS未达到和28个月），支持疾病生物学调整的联合治疗。血小板减少常见，可逆，与出血不相关。Navitoclax单药治疗结果差于联合治疗。其他抗凋亡药物凋亡抑制蛋白（IAP）拮抗剂，SMAC模拟剂LCL-161也用于MF治疗评估，50例IAPs减少患者的ORR为30%。
塞利尼索治疗12例患者（HMR67%），22%达SVR35。RUX反应不佳患者加用下一代PI3Kδ抑制剂parsaclisib，一半患者达SVR10，9%达SVR35，28%新发3-4级血小板减少，亚分析中12%血小板50-100×109/L患者达SVR35。端粒酶抑制剂ｍetelstat的SVR35（10%）和TSS50（32%）很低，但IMbark研究发现其生物效应很有前景，较高剂量metelstat促进≥1级BMF改善，驱动突变VAF减少≥25%和细胞遗传学反应，生物学改善者倾向于生存更长。49%、44%和36%患者发生3-4级血小板减少、贫血和中性粒细胞减少，37%和21%发生感染和出血。
KRT-232-101研究中，25例患者MDM2抑制剂navtmadlin治疗，24周SVR35和TSS50分别为16%和30%。最常见治疗突发事件是腹泻、恶心、血小板减少、贫血。生物学效应表现为血液CD34+细胞减少，驱动基因VAF减少≥20%、驱动/HMR基因VAF检测不到，≥1级BMF改善，这些改善与SVR相关，尚无报道与生存相关。
II期MANIFEST研究中，pelabresib单药或与RUX联合治疗，24周联合组（86例，8%中危-1）分别有20%和37%患者达SVR35和TSS50，34%从TD转为TI，26%≥1级BMF改善。24周单药组（86例，8%中危-1）分别有11%和28%达SVR35和TSS50，16%从TD转为TI。7例BMF改善患者中，71%Hb有反应。BET抑制是有前景的靶点，其他药物正在研究中：ABBV-744、BMS-986158和mivebresib。
表观遗传修饰子LSD1可通过bomedemstat（IMG-7289-CTP-102研究）进行治疗。89例患者（HMR，42%）中，28%达SVR20，24%达TSS50，近90%Hb保持稳定。31%和48%有≥1级BMF改善和VAF总体下降39%，主要影响JAK2和ASXL1。靶向表观遗传修饰子的panobinostat联合RUX治疗，61%患者脾脏长度减少≥50%，无生物学效应。
1.靶向微环境
BM微环境可采用PRM-151（重组人pentraxin-2）靶向治疗，1/4患者BMF降低，对脾大有轻微作用；AURKA抑制剂alisertib无临床作用，但可恢复巨核细胞正常形态和GATA1表达；LOXL2抑制剂靶向结缔组织的研究正在进行中，利用其选择性GSK-3β抑制特性逆转病理性纤维化；抗IL-1β单抗canakinumab主要是中和白介素1β信号传导；β-3拟交感神经激动剂mirabegron虽不能降低JAK2-VAF，但有调整微环境作用。靶向BMF对早期MF的作用优于晚期。
2.靶向信号通路
Glasdegib或vismodegib靶向Hedgehog信号通路，对MF有适度活性。影响BTK信号体的TL-185与navtemadlin联合，发挥细胞骨架调节剂和细胞死亡剂的协同作用。
3.免疫治疗
MPNs的IFN治疗研究众多。30例低危MF患者IFN-α治疗，15例获得一定程度反应，12例脾大超过左肋缘4cm的患者中，4例脾脏缩小>50%。62例患者（53%DIPSS低危）聚乙二醇IFN-α2a治疗3.2年，中位OS 7.2年，73%停用治疗，耐药和不耐受各占一半。COMBI研究中18例MF聚乙二醇IFN-α2a联合RUX治疗，2年脱落率32%，临床疗效不显著，但JAK2-VAF减少。IFN治疗早期MF似乎更合理。
理论上靶向PD-1/PD-L1轴治疗可释放受抑的免疫反应，但纳武利尤单抗无效，度伐利尤单抗和sabatolimab（TIM-3抑制剂）研究暂停。靶向CD123的tagraxofusp显示出适度活性，靶向SLAMF7的依洛珠单抗正在研究中。
CALR突变衍生的肿瘤特异性抗原的免疫原性较高，故开发了CALR突变衍生肽疫苗，并进行了I期临床，T细胞反应显著，但临床无效，另一CALR突变衍生肽疫苗研究显示有疗效。一项病毒载体肿瘤疫苗VAC85135联合伊匹单抗治疗MF的研究正在招募中。
4.干细胞移植
SCT是MF的唯一治愈方法：1/2患者5年时仍为治愈。CIBMTR回顾性比较了SCT与非SCT队列，发现≥中危-1患者SCT的生存优势超过1年，代价是早期非复发死亡。
EBMT和ELN正在修订MF SCT治疗指南，部分内容是日常实践的核心问题：（1）患者选择。年龄本身不再是限制，必须对MF相关和SCT后结果进行评估，并告知移植候选患者，选择预期生存<5年患者可接受（中危-2和高危DIPSS或MYSECPM/高危MIPSS-70；图1），选择SCT后预期生存<5年患者有争议（极高危MTSS）；（2）SCT前脾切除。EBMT相关文件很快将公开；（3）SCT桥接治疗。RUX治疗且临床有改善患者复发风险较低，2年EFS率较高，因此我们认为SCT前使用新的联合治疗改善临床结果是有意义的；（4）供体选择。233例MF患者，SCT后5年生存率匹配同胞供者56%，匹配良好者48%，部分匹配/不匹配者34%。单倍体移植的初步数据证明其在无合适HLA供体患者中的可行性。
Passamonti F, Mora B. Myelofibrosis. Blood. 2022; blood.2022017423. doi:10.1182/blood.2022017423
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