首页 > 文章详情

2023 ASCO GI 预告| 靶点新星Claudin18.2研究进展

2023年01月04日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

继HER-2之后，Claudin18.2（CLDN 18.2）有望成为胃癌一线治疗的新靶点，但距离精准治疗之路仍有进一步探索的空间。

CLDN18.2为何会成为炙手可热的胃癌靶点？近期会有哪些相关研究结果在2023 ASCO GI研讨会上相继公布？【肿瘤资讯】与您一同探索。

CLDN18.2概述

关于靶点CLDN18.2，需从Claudin(CLDN)家族讲起。

CLDN蛋白家族于1998年被首次发现，是构成细胞间紧密连接重要的组成及功能结构，包括至少27个家族成员，均是定位于细胞膜表面的跨膜蛋白，且结构具有高度一致性：包括4个跨膜区和2个胞外环^1-2（图1）。

2.claudin蛋白模型结构.png 图1.CLDN蛋白模型

CLDN18.1和CLDN18.2分别特异性表达于肺组织及胃组织，其中CLDN18.2主要分布于分化周期短、更新速度快的胃黏膜（胃正常腺体、主细胞、壁细胞、内分泌细胞），以及十二指肠的潘氏细胞内，胃干细胞区域不表达。

目前普遍认为肿瘤在恶性转化中细胞极性发生改变，导致CLDN18.2广泛分布于细胞膜表面，即CLDN18.2在正常组织中特异性表达，在部分肿瘤组织中高表达，因此可作为肿瘤治疗的潜在靶点，但目前CLDN18.2在肿瘤发生与发展中的具体机制及在患者预后中的影响尚不清楚，仍有待深入研究³。

CLDN 18.2阳性的定义有争议

目前 CLDN18.2 可用的蛋白表达检测手段主要是免疫组织化学（IHC）技术。

一项荟萃分析以“claudin18.2”和“gastric cancer”为关键词检索了近期发表的相关研究。结果显示，针对CLDN18.2阳性的主要定义有两种：①经IHC染色后，任何百分比的肿瘤细胞存在CLDN 18.2染色强度；②经IHC染色后，≥40%肿瘤细胞存在CLDN 18.2染色强度⁴。

CLDN18.2为靶点的药物研发现状

据不完全统计，目前以CLDN18.2为靶点的在研药物共有92款，适应症多集中在胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤。其中，以CLDN18.2为靶点双特异性抗体最多，共计20款，以CLDN18.2为靶点的抗体偶联药物（ADC）疗法有18款，其他疗法包括纳米抗体、融合蛋白、三特异性抗体等⁵。

从2023 ASCO GI，看CLDN18.2靶点最新研究进展

即将召开的2023 ASCO GI研讨会上，五项研究均是涉及CLDN18.2靶点。

首当其冲的是SPOTLIGHT Ⅲ 期试验结果，该试验（NCT03504397）旨在探究靶向Claudin18.2单抗zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合化疗）的疗效和安全性，该试验入组566例CLDN18.2 阳性、HER-2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌的患者。

近期新闻报道称，该项研究结果达到了PFS和OS双重终点，详细数据（Abstract #LBA292）将于2023年ASCO GI研讨会公布。

沈琳教授牵头的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04632108）旨在评估靶向Claudin18.2单抗ASKB589在晚期或转移性实体瘤的患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。该研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，于2021年1月开始，目前试验仍在进行中。

此次2023年ASCO GI研讨会上将公布最新结果（Abstract #397 Poster Bd#G19）。

沈琳教授团队牵头的另一项多中心、单臂、Ⅰ期试验(NCT04856150)，旨在评估靶向CLDN18.2及PD-1的双特异性抗体Q-1802在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和疗效。该试验开始于2021年5月，分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，目前仍在进行中。

此次2023年ASCO GI研讨会上将公布中期结果（Abstract #382 Poster Bd# G4）。

李进教授团队主导的多中心、Ⅰ期试验(NCT04400383)，旨在评估靶向CLDN18.2单抗AB011在CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。该试验分为两个阶段，第一阶段为单一疗法，第二阶段为联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）化疗。该研究开始于2022年6月份，目前仍在进行中。

此次2023年ASCO GI研讨会上将公布最新结果（Abstract #391 Poster Bd# G13）。

一项来自日本的开放标签、Ⅰ期试验(NCT03528629)旨在探究zolbetuximab（IMAB362）在CLDN18.2表达的局部晚期或转移性胃癌（GC）或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中的安全性及耐受性、抗肿瘤活性、药代动力学及免疫原性。该试验分为两部分：安全阶段和扩展阶段。

此次2023年ASCO GI研讨会上将公布CLDN18.2阳性表达率、与zolbetuximab临床治疗活性相关的生物标志物等相关结果（Abstract #466 Poster Bd# L12）。

小结

目前针对CLDN18.2靶点研发的药物种类繁多，但临床研究尚处于大多尚处于Ⅰ/Ⅱ期，多为探索药物安全性。

相信随着CLDN18.2相关癌症发生发展机制、CLDN18.2靶向药物疗效预测标志物等方面的深入探索，此类试验会惠及更多消化系统肿瘤患者。期待这些研究结果公布！

参考文献

1.Singh P, Toom S, Huang Y. Anti-claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer. J Hematol Oncol. 2017 May 12;10(1):105. doi: 10.1186/s13045-017-0473-4. PMID: 28494772; PMCID: PMC5427576.
2.种晓艺,蔡洁媛,张小田.CLDN18.2在胃癌中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(08):420-425.
3.王俏丽,杜娟.CLDN18.2在消化系统恶性肿瘤中作用的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(07):681-685.
4.Ungureanu BS, Lungulescu CV, Pirici D, Turcu-Stiolica A, Gheonea DI, Sacerdotianu VM, Liliac IM, Moraru E, Bende F, Saftoiu A. Clinicopathologic Relevance of Claudin 18.2 Expression in Gastric Cancer: A Meta-Analysis. Front Oncol. 2021 Mar 4;11:643872. doi: 10.3389/fonc.2021.643872. PMID: 33747967; PMCID: PMC7969651.
5.https://mp.weixin.qq.com/s/a-X6Cqm4MF8dORIu0yQ5Pw

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree