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【盘点精要】2022直肠癌年终盘点：以临床目标为导向，聚焦直肠癌治疗策略个性化选择，梳理直肠癌年度进展

2023年01月04日

来源：肿瘤资讯

为全方位展现直肠癌研究新进展，探讨直肠癌治疗新趋势与新理念，【肿瘤资讯】重磅栏目之“直肠癌年终盘点”连续如期而至。本次盘点围绕【直肠癌围手术期治疗概论】和【直肠癌围手术期的药物治疗、放疗和手术治疗】两大环节进行，系统梳理与剖析2022年度直肠癌领域的重要研究进展和成果。

开场致辞

会议伊始，来自中山大学肿瘤防治中心的万德森教授、徐瑞华教授、潘志忠教授以及复旦大学附属肿瘤医院的章真教授分别作开场致辞。四位教授总结了近年来直肠癌研究取得的重要成就，列举了今后发展的重要方向。此外，诸位教授对“直肠癌年终盘点”活动也给予了高度肯定，表示通过本次会议，直肠癌领域专家云端相聚，共同梳理2022年直肠癌领域新进展，探讨临床热点与难点，并预祝会议取得圆满成功！

盘点精要

Session 1：直肠癌围手术期治疗概论

局部进展期直肠癌诊疗需求-临床目标为导向

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1. 由于直肠内镜超声(EUS)对于T1-2期直肠癌诊断的准确度较高，且优于直肠核磁共振成像(MRI)。因此，目前对于术前T分期的诊断，尤其是甄别极早期和进展期两个极端病灶，不能单纯依据MRI，应重点参考EUS和肛门指检的结果。由于侧方淋巴结决定了初始治疗的方法，以及TME手术不能取代侧方淋巴结清扫，因此，从N分期评估，侧方淋巴结应是外科医生关注的重点。总之，直肠癌盆腔评估应重点评估局部危险度：环周切缘（MRF）、侧方淋巴结，和肿瘤壁外血管浸润（EMVI）。
2. 从临床需求角度，LARC术前治疗模式的优化，应坚持“疗效”与“功能”并重。从“疗效”分析，TNT模式因具有改善LARC无疾病生存率、减少远处转移的优势，成为主流模式之一；从“功能”分析，保肛门、减少治疗带来的功能障碍（排便、泌尿、性功能）仍是核心目标。
3. 临床医生应精准筛查特殊患者，考虑“功能”的问题并结合不同治疗模式分层治疗。将患者进行基于危险度分层的精准分期和精细分层，从患者治疗目标入手制定新辅助治疗策略。

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直肠癌影像诊断年度进展盘点

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1. 近两年MRI-早期直肠癌cTN分期方面仍有不足，研究讨论显示，cT分期可有一定提升，而cN分期则无明显变化。目前，PET/MRI已经进入我们的视野，它包含MRI形态、DWI/ADC+PET/SUV，但依然无法显著提高直肠癌淋巴结转移即cN分期的诊断准确性。如果淋巴结内涵不改变、诊断标准不改变，靠累计方法无法改变淋巴结诊断准确性低的现状。
2. 从免疫微环境分析，对于直肠癌，EMVI（+）患者，CD8，LAG3，FOXP3，PU1细胞，PDL1 positive macrophages，和beta-2 microglobulin的表达显著降低。EMVI（+）与BRAFV600E或dMMR无关联性。如果用PU1和低PDL1预测，EMVI（+）可有明确结论。因此对于EMVI（+），肿瘤对于免疫反应迟钝，可能是预后不良的原因。TD&EMVI是以生存期为金标准，是患者DFS和OS的独立预测因素。
3. 局部进展期直肠癌需要接受各种术前系统性治疗，随之而来的问题就是如何进行再分期，尤为关键是如何判断cCR和预测pCR——经验累积对于cCR判断非常重要，多模态参与、针对clinical trial 及W&W对于准确判断cCR也提供了重要依据。
4. 直肠癌手术方式（TME、ISR、APR、ELAPE）需根据MRI所示肿瘤所在边界而选择安全手术切面。

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直肠癌新辅助疗效预测

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直肠癌的治疗目标为“疗效”与“功能”并重，如何根据预测模型选择最优方案是实现精准治疗的必要条件。评估工具也经历了传统意义上临床、病理、影像，到精准医学时代的影像组学、基因组学、肠道菌群、液体活检和肿瘤类器官等的变迁。

影像病理组学方面，radiopathomic应用有很多局限性，仍有较大的优化空间，一方面需要把工具不断细化，扩大样本量；另一方面可进行多模态的联合。
基因组学在pCR的判断已有很多年的探索，但一直未应用于临床。
近年来液态活检备受学界关注，基因突变、甲基化和片段组学构成了其三大方法学。
肿瘤类器官的应用也越来越多，用于判断化疗药物的敏感性，部分作用于肿瘤细胞的靶向药物的敏感性非常常见。
肠道菌群参与了直肠癌的发生发展，肠菌及其代谢产物参与局部或全身的炎症反应及免疫功能调节。肠道菌群与化疗药物疗效相关性的研究也有很多。

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讨论环节

讨论专家就直肠癌术前评估、治疗策略、疗效预测、影像学问题等展开讨论。随着直肠MRI术前精确分期及TME手术理念不断普及，各位专家认为直肠癌患者的精确分层治疗是必然趋势，直肠癌的治疗目标为“疗效”与“功能”并重。直肠癌如何更精准诊断、影像学评估、治疗方案选择等问题还需要积极开展更多临床研究应用。

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Session 2：直肠癌围手术期的药物治疗、放疗和手术治疗

直肠癌围手术期治疗中全身药物治疗模式的优化-诱导、巩固还是辅助

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1. 应用新辅助治疗（TNT），所有非手术干预措施，包括多药化疗和同步放化疗 (CRT)，均在手术切除或做出非手术治疗决定之前进行。放疗前或放疗后可输注氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂（FOLFOX）或氟尿嘧啶、伊瑞替康、奥沙利铂（FOLFIRINOX）等多药全身化疗方案；这些分别称为诱导化疗（INCT）和巩固化疗（CNCT），这两者也是提高治疗疗效的重要手段。PROGIGE 23研究显示，三药诱导化疗，pCR有了明显的提升，3年DFS和无转移生存均提升，不良反应、患者耐受性良好。
2. 美国的一项MSKCC多中心非随机对照2期研究，分别在患者等待手术期间加2、4、6次化疗观察发现，化疗加得越多，pCR越高，疗效均优于完全不做术前巩固治疗。RAPIDO研究为患者巩固治疗3个月，显示巩固时间越长，患者获益越多。德国CAO/ARO/AIO-12研究显示，放化疗先行的巩固化疗组pCR率更高，放化疗期间毒性反应更低，放化疗完成度优于诱导治疗。巩固治疗双药、诱导治疗三药应该成为新的标准。
3. FOWARC研究（NCT01211210）探索了在直肠癌新辅助治疗模式中增加奥沙利铂的联合化疗方案＋/－放疗对比常规nCRT的疗效。结果表明在新辅助治疗模式中增加奥沙利铂的联合化疗方案不能改善远期生存，单纯新辅助化疗与常规nCRT有相似的远期疗效，因此新辅助治疗中放疗的适应证还需要进一步细化。
4. 大部分患者术前辅助化疗应优于术后。由浙江大学牵头的PSSR研究，对于局部晚期直肠癌（LARC）伴MRI阴性周缘患者，一期手术后选择性放化疗与常规术前放化疗对比。在2021年中期分析中实验组3年DFS低于对照组，两组差异超过了5%，该试验提前中止，无公开发表的文献资料。但是该研究对后续的临床研究仍有重要参考价值，提示对于局部进展期的中低位直肠癌，直接手术治疗还需要更加谨慎的选择适应证。

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放射治疗在直肠癌新辅助治疗中的价值-TNT或“三明治”，SCRT或CRT？

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1.以放疗为基础的新辅助治疗联合全直肠系膜切除术（TME）是LARC的标准治疗模式。NCCN直肠癌指南对于cT3-4或N＋的中低位直肠癌均推荐nCRT，同时推荐高风险[包括直肠系膜筋膜（MRF）受累或cT4]患者接受全程TNT模式。如果有保肛需求，应进一步优化TNT模式，提高器官功能保留，降低远转风险。

2.新辅助放化疗联合TME，可以提高直肠癌的手术切除率、肿瘤局控率及保肛率。新辅助放疗有两种常用方式，常规分割长程放疗(45~50.4 Gy/25~28次)+延期手术和大分割短程放疗(25 Gy/5次)+立即手术。研究表明，在直肠癌新辅助放化疗中，长程和短程不仅对肿瘤细胞的控制、毒性差异，而且对免疫微环境的影响也不同，针对不同的患者应具体分析、联合不同的免疫治疗药物。

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直肠癌新辅助治疗后手术方式选择-TME、局切、还是W&W

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1. 对于患者而言，非手术方式优选于手术；小手术优于大手术；从患者意愿考量，生存/生活质量是第一位的，其次还应考虑治疗成本。对新辅助治疗后出现cCR的直肠癌患者暂不实施根治性手术，通过密切的随访观察，以期得到持续cCR，从而避免不必要手术的治疗策略，这就是我们所谓的等待观察（W&W）策略。W&W的肿瘤安全性方面，新辅助治疗后评效为cCR 的直肠癌患者，选择W&W策略，可行性及安全性较好，肿瘤局部再生后解救率高，远期预后与根治性手术后达ypCR的患者相近。来自波兰Bujko教授的一项系统综述显示，W&W确实会增加3%左右远处转移风险。
2. 新辅助治疗后的疾病进展（PR）、nCRT后疾病稳定（SD）、PD均要进行TME。临床上局部切除后病理存在高危因素，如局切后T2-3患者，建议补充TME治疗；局切后出现了局部复发或等待观察后出现了局部再生，又不适合局部切除，或可尝试拯救性局部切除术。
3. 直肠功能和生活质量方面，W&W优于局切，局切优于TME；W&W在直肠功能和生活质量优势明显；放疗后6-12个月左右直肠功能、QOL能够有效改善；放疗后局切在远期可有轻度的失禁、便急问题。真实世界研究中显示，W&W在卫生经济学方面同样占优。
4.未来，TME将不再是局部进展期直肠癌的唯一选择；W&W或作为优选，但新辅助治疗方案尚需优化；局部切除的应用将逐步增加；阶梯式治疗选择和确定性TME手术将走向并存的时代。

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讨论环节

讨论专家就直肠癌治疗策略选择这一话题从内外科、放化疗不同角度进行讨论，认为直肠癌新辅助后策略的选择，需要充分衡量患者的风险与收益，结合患者自身的意愿，共同决策。
治疗目标的多样化提示，新辅助治疗后治疗策略的制定和讨论应基于高质量的循证医学证据，除了保障患者的生存率，更要努力做到个体化治疗、避免过度治疗，以及降低治疗风险。在适当的条件下还可选择器官及功能保留策略，以提高患者的生活质量。

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