目前，HER2+转移性乳腺癌（MBC）的标准一线治疗为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛/紫杉醇，对于发生进展的患者，建议使用抗体-药物偶联物(ADC)，如 T-DXd 和T-DM1，然而，这些药物在我国尚未广泛使用，HER2+ MBC 的治疗选择有限。因此，仍需新型且易于获得的抗 HER2 药物。
近日，中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授在NPJ Breast Cancer期刊（IF = 7.519）发文，报告了Ⅰ期试验中 HER2 抗体 LZM005联合曲妥珠单抗及多西他赛治疗HER2+ MBC的安全性、耐受性及药代动力学特征。
中山大学肿瘤防治中心内科副主任、黄埔院区肿瘤内科负责人
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
中国抗癌协会青年常务理事
中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委、青委会常务副主委
中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员
广东省医学会肿瘤内科学分会副主委兼青委会主委
广东省医学会临床研究专业委员会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员
Scientific Report 等SCI杂志编员
研究介绍
重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单克隆抗体注射液(LZM005)，是由首批中国仓鼠卵巢细胞系（CHO-K1 ）的DNA重组技术生产。LZM005与帕妥珠单抗相比，具有独特的氨基酸序列，不可逆地与 HER2 结构域Ⅱ的不同表位结合，可抑制 HER2 与 HER 受体的二聚化。LZM005的人源化程度、稳定性和对 HER2 的亲和力等方面均较好。
研究设计
LZM005采用静脉输注方式给药，其剂量组设计为：
首剂剂量为840 mg，维持剂量为420 mg，每周期的第1天给药，Q3W长期用药；
首剂剂量为1050 mg，维持剂量为525 mg，每周期的第1天给药，Q3W长期用药；
若研究者及申办方共同认为更高剂量LZM005的联合方案可能使患者有更大获益，且安全性可控，可能进行更高剂量组的探索，如首剂量为1400 mg，维持剂量为700 mg。
Ⅰa 期(CTR20170991，2017-09-11) 为单中心、剂量递增试验。LZM005 单药治疗以5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg的剂量静脉给药。主要终点为剂量限制性毒性 (DLT)、最大耐受剂量 (MTD)、安全性和耐受性。次要终点为药代动力学 (PK)、免疫原性和疗效。
Ⅰb 期研究（CTR20191921，2019-09-29)）中，LZM005+曲妥珠单抗+多西他赛以 MTD 联合给药。主要终点包括安全性、耐受性和进一步研究的剂量。次要终点为PK、免疫应答和生物标志物分析。
患者资格
研究纳入组织学诊断为 HER2+（FISH证实免疫组化3+ 或2+），ECOG评分为0~1且至少存在一个可测量病灶（RECIST 1.1标准）的MBC患者。排除既往接受过帕妥珠单抗治疗的患者。
根据RECIST 1.1进行疗效评价
每两个周期评价一次缓解。疗效评价包括总缓解率 [完全缓解（CR）+ 部分缓解（PR）的百分比] 、缓解持续时间（从首次 CR/PR 评估日期至进展或死亡日期）、疾病控制率[确认CR + PR + 疾病稳定（SD）的百分比）] 、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
药代动力学分析
在第一个治疗周期，于治疗前、首次输注完成后0.5h、2h和6 h（第1天）以及第2天、3天、5天、8天和15天采集血清样本。在第二个治疗周期及随后的周期中，于输注前、输注完成后0.5 h和试验结束时采集血清样本。通过ELISA检测 LZM005 的浓度。根据 LZM005 浓度估计药代动力学参数。
免疫原性分析
在首次输注前和末次研究访视时采集血清样本，使用桥接 ELISA 检测抗 LZM005 抗体滴度。
生物标志物分析
获得治疗前福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤样本与匹配的正常组织/血液样本，用于全外显子测序 (WES)。在质量控制排除后，WES分析的最终队列包括Ⅰb 期的18例患者。为了探索基因组改变和临床获益之间的相关性，根据临床获益持续时间 (DCB) 对患者进行重新分组。
研究结果
患者
2017年10月至2019年12月，34例患者接受了LZM005治疗（14例单药治疗，20例联合治疗）。Ⅰa期和Ⅰb期患者的基线特征见表1。
表1 患者的基线特征
安全性
在Ⅰa期剂量爬坡阶段，给药21天内各剂量组均无患者出现DLT。在Ⅰb期的两个组中，无患者在给药后21天内发生LZM005-DLT。LZM005 1050–525 mg和LZM005 840–420 mg队列均被视为后续Ⅱ期研究的候选剂量。
Ⅰa期常见不良事件 (AEs) 包括腹泻 (21.4%)、输液反应 (21.4%)、高甘油三酯血症 (21.4%)。Ⅰb期常见不良事件包括白细胞减少 (85.0%)、中性粒细胞减少 (75.0%)、贫血 (60.0%)、腹泻 (60.0%)、皮疹/瘙痒 (50.0%)。所有 AEs 均可管理。
血清药代动力学
Ⅰa期试验中，首次给药后2周，血药浓度维持在20 μg/ml以上。当LZM005的给药剂量为20 mg/kg，从第4周期开始血清浓度稳定维持在150 μg/mL左右。随着剂量的增加，AUC0-t和 Cmax 显著升高，在15 mg/kg的剂量下趋于稳定，但在设计的剂量范围内未显示显著的线性关系。
表2 Ⅰa 期研究中LZM005的药代动力学参数估计值
图1 Ⅰa期LZM005 的药代动力学特征（血清浓度-时间曲线）
由于采样质量，840 mg和 1050 mg 组分别有5例和8例患者被纳入最终分析。Cmax(345.5 μg/mL vs 432.1 μg/mL) 和AUC0-24 h(61.8 hr*mg/ml vs 77.9 hr*mg/ml) 随剂量递增而增加，而全身清除率、半衰期和谷浓度相当。第二次给药后，血清浓度稳定。
表3 Ⅰb 期研究中LZM005的药代动力学参数估计值
图2 Ⅰb期LZM005 的药代动力学特征（血清浓度-时间曲线）
抗肿瘤活性
Ⅰa期1例（1/14）患者PR，总缓解率ORR为7.1%，疾病控制率为42.90%(6/14)。Ⅰb期，11例 (55.0%) 患者达到PR，8例 (40.0%) 患者SD。曲妥珠单抗初治患者的 ORR 为100%(6/6)，曲妥珠单抗预治疗患者的 ORR 为35.7%(5/14)。
图3 Ⅰa 期试验中LZM005 的疗效。1例接受LZM005 20 mg/kg治疗患者的 CT 扫描显示显著靶病灶PR（黑色箭头表示病灶，左：治疗前，右：治疗后）
生物标志物分析
染色质重塑基因 KMT2B 和 BRWD1与更长的PFS相关。
小 结
LZM005在HER2+ MBC患者中耐受性和安全良好，且具有强效活性。染色质重塑基因KMT2B 和 BRWD1 的基因组改变可能在基于 LZM005 的治疗中发挥重要作用。未来仍需与帕妥珠单抗比较进行头对头随机Ⅲ期试验，以进一步证实LZM005在 HER2+ MBC 患者中的疗效和安全性。
Xue C, Li H, Yao H, et al. Phase I study of LZM005 in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022 Dec 27;8(1):132. doi: 10.1038/s41523-022-00501-2.
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