血液恶性肿瘤患者感染新冠的发病率及死亡率更高。本文选取了3个血液肿瘤确诊患者COVID-19感染的预防及诊治的病例，旨在为各位肿瘤医生应对新冠疫情下血液肿瘤患者治疗现状提供有价值的建议。
癌症患者，尤其是血液系统恶性肿瘤患者及接受过造血细胞移植（HCT）的患者感染COVID-19往往更加严重，发病率和死亡率相应增加。
与普通人群相比，该类人群在接种COVID-19疫苗后免疫反应不佳，需额外强调预防及治疗措施。
病例一： SARS-CoV-2感染的预防
病例简介
男性，42岁，诊断为具有不良预后因素的急性髓系白血病（AML），经诱导治疗和巩固治疗各1周期后完全缓解，清髓预处理后接受匹配相关供体异基因HCT （allo-HCT）,allo-HCT后第32天出院，给予标准抗菌素预防治疗。第一次随访时自述担心SARS-CoV-2感染风险，但无发热，无呼吸道或胃肠道症状，否认近期SARS-CoV-2暴露史。
患者如何进行SARS-CoV-2暴露前预防?
预防措施
对于allo-HCT<3个月的AML患者，给予tixagevimab和cilgavimab各300mg，更高剂量需根据药代动力学和药效学模型，较高剂量对Omicron（o）变异株有体内活性。o BA.2对tixagevimab和cilgavimab有近乎完全的敏感性，但o BA.1和BA.1.1的敏感性降低。
小结
1. 恶性肿瘤患者和接受HCT患者发生严重COVID-19的风险增加。
2. 包括血液系统恶性疾病患者和接受HCT患者在内的免疫功能低下患者，SARS-CoV-2疫苗接种后诱导抗体产生的作用减弱，疫苗相关抗体对不同VOC的中和作用减弱，因此这些患者应接受第三剂SARS-CoV-2 mRNA疫苗接种作为加强剂量；HCT或其他细胞治疗后，患者应重新进行基础接种和加强接种。
3.血液系统恶性疾病患者、HCT和其他细胞治疗患者，SARS-CoV-2暴露前预防目前推荐tixagevimab和cilgavimab。然而随着关注的病毒变体（VOC）流行病学的变化，未来这一建议可能会有变化。
4.已接种COVID-19疫苗的个体，应在接种疫苗≥2周后使用tixagevimab和cilgavimab。
病例二：非住院患者的COVID-19管理
病例简介
男性，56岁，诊断弥漫大B细胞淋巴瘤，2个月前完成4周期R-CHOP治疗，因流涕、咳嗽、发烧和肌痛1天就诊。氧饱和度96%，体温38.3度。鼻咽SARS-CoV-2 RT-PCR检测阳性，其他呼吸道病毒检测阴性。胸片未见浸润。4个月前患者完成了COVID-19疫苗接种，第一次加强接种21天后抗刺突（S）IgG阳性。自述担心发展为严重感染，可能造成住院和不良预后。
对于诊断时尚无需住院治疗的患者，应采取何种预防或治疗措施?
治疗方案
抗病毒治疗 利托那韦+奈玛特韦（paxlovid）
EPIC-HR研究中，出现症状后3天和5天给药，利托那韦+奈玛特韦可将高危非住院成人COVID-19患者进展为重症的比率降低89%和88%。奈玛特韦是蛋白酶抑制剂，对糜胰蛋白酶样半胱氨酸病毒蛋白酶MPRO具有活性，而利托那韦可增强其药代动力学（图1）。
图1 治疗或预防COVID-19的药物
利托那韦是强效细胞色素P450 3A4抑制剂，因此利托那韦+奈玛特韦具有显著的药物-药物相互作用可能。克服药物-药物相互作用的策略包括调整或停用可能与利托那韦+奈玛特韦相互作用的药物；经常进行药物水平监测，特别是钙调磷酸酶抑制剂和mTOR抑制剂，以避免超量暴露；尽可能使用替代药物（图2）。
图2 利托那韦+paxlovid治疗时免疫抑制剂的调整
如果存在潜在药物-药物相互作用，应当对发生相互作用的药物进行调整，而不是改变利托那韦+奈玛特韦剂量。如果上述策略均不可行，则应考虑其他COVID-19治疗。利托那韦+奈玛特韦剂量需要根据肝肾功能进行调整。
基于令人鼓舞的研究数据，选择利托那韦+奈玛特韦治疗。此外，本例患者还接受了无明显药物相互作用的其他药物治疗。另一个合理的选择是静脉注射remdesivir，但门诊给药可能具有一定困难。如果优选药物（利托那韦+奈玛特韦和remdesivir）不可及或禁忌，molnupiravir可作为替代治疗。
表1 不伴低氧血症的非住院轻中度COVID-19癌症患者的治疗考虑
小结
1.已证明抗SARS-CoV-2mAbs可减少向重症COVID-19进展风险，但疗效因VOC而异，因此了解当地VOC流行情况至关重要。
2. 已有多种抗SARS-CoV-2病毒药物，但疗效不一。一般而言，尽早开始抗病毒治疗与更好的结果相关（表1）。
3.开始抗病毒药物治疗前，特别是利托那韦+奈玛特韦治疗前，应仔细考虑潜在的药物相互作用（图2）。
4. 已开始尝试联合不同的抗病毒药物治疗COVID-19，但尚未在癌症患者、HCT和细胞治疗患者中进行RCTs。
5. 尽管出现了不同的VOC，remdesivir、利托那韦+奈玛特韦和molnupiravir似乎对α、β、γ、δ和o变体具有同等活性。
病例三：需要住院治疗的患者的COVID-19管理
病例简介
女性，32岁，急性B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤复发，给予CAR-T细胞挽救治疗，30天前根据骨髓检查和PET-CT结果，表明患者获完全缓解。血细胞计数恢复，但绝对淋巴细胞计数降低（0.12×109/L），淋巴细胞分析显示缺少CD19+CD20+B细胞。患者因气短、鼻塞、鼻窦疼痛、发热1天急诊科就诊。SARS-CoV-2 RT-PCR检测阳性，其他呼吸道病毒检测阴性。胸片显示双肺散在毛玻璃影，符合多灶性肺炎。氧饱和度82%，5-L鼻导管吸氧后氧饱和度提高到94%。
对于接受住院治疗的患者，应采取何种治疗措施应对COVID-19感染?
治疗方案
当急诊医生进行评估时，患者出现低血压，需要使用血管加压药物。患者送入ICU，立即开始地塞米松和remdesivir治疗。铁蛋白浓度升高至3210ng/mL，给予托珠单抗治疗。
对于因COVID-19住院并需要吸氧治疗的癌症患者，治疗应根据需氧量的不同而异（图3）。
图3.血液系统恶性疾病患者和细胞治疗患者的COVID-19治疗流程
需要低流吸氧的患者，推荐每天地塞米松10天或直到出院，remdesivir 5天或直到出院。COVID-19病程早期（即症状出现后10天内）使用remdesivir获益最大，但临床研究并未显示remdesivir治疗患者与标准治疗患者之间存在差异。此外，remdesivir对需要机械通气的COVID-19患者并未显示明显获益。
对需氧量较多的患者，特别是需要高流量吸氧或无创通气的患者，联合另一免疫调节剂有更多临床获益。在地塞米松基础上增加抗IL-6受体单抗（如托珠单抗）或JAK抑制剂（如巴瑞替尼或托法替布）是合理的，特别是系统性炎症标志物升高的患者。当托珠单抗不可及时，sarilumab可替代托珠单抗, 托法替布可替代巴瑞替尼。当考虑使用另一种免疫调节剂时，由于JAK抑制剂感染风险增加，特别是机会性感染和潜伏感染的再激活，应避免使用，推荐抗IL-6受体单抗。
小结
1. remdesivir联合地塞米松是中重度COVID-19住院患者治疗的基石。
2. 可能需要额外的免疫抑制治疗用于SARS-CoV-2感染引起的宿主来源的细胞因子风暴。
3.监测对于确保及时诊断和治疗叠加感染至关重要。抗菌素预防应根据每个病例的具体情况进行评估。
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El Chaer F, Auletta JJ, Chemaly RF. How I treat and prevent COVID-19 in patients with hematologic malignancies and recipients of cellular therapies. Blood. 2022;140(7):673-684. doi:10.1182/blood.2022016089
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