嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗在血液恶性肿瘤的治疗中取得了显著的成功。在过去的9年中，国内CAR-T细胞治疗的使用不断扩大，从2013年进行的国内第一项CAR-T细胞临床试验，到2017年中国成为世界上CAR-T细胞临床研究数量最多的国家，再到2021年国内CAR-T细胞治疗公司累计获得了23.7亿美元的资金支持，中国CAR-T细胞相关临床试验和基础研究数量的显著增长。如此迅速的发展是中国诸多因素共同作用的结果：强大的政府支持、资本流入、巨大的患者需求、独特的医疗系统以及中国医生和科学家的努力。
最近，在The Lancet Haematol（IF=30.153）杂志上，发布了系列专刊“细胞疗法在中国”，其中浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队发表了一篇题为“CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future”的综述，概述了中国CAR-T细胞临床试验的范围（尤其是在血液恶性肿瘤领域），分析了相关政策，总结了企业和资本支持的特点，并探讨了中国CAR-T细胞治疗的成就和挑战，为进一步推动细胞治疗及其临床应用的发展提供更好的理解。
于2013年进行了国内第一项抗CD20 CAR-T细胞治疗相关临床试验以来，中国范围内CAR–T细胞治疗的临床试验数量迅速增加，尤其是在血液恶性肿瘤领域。除了CAR-T细治疗临床试验的大幅增长，中国研究人员还在产品开发和临床前研究方面取得了进展，其独特之处在于靶点创新、功能增强、精准调控、通用型CAR（UCAR）T细胞的研发、新型制备平台建立以及结合干细胞定向分化技术等方面。
这种研究方面的提高得益于中国的诸多因素，包括巨大的患者需求；人口基数大而导致的患者数量庞大；中国公共卫生体系与工业进步；以公立医院为主导的CAR-T细胞治疗的临床研究不断深入；中国政府近7年来出台诸多细胞治疗相关政策；资金支持和逐步完善的监管体系；一大批大中型企业的发展，还有来自投资市场的资本贡献。
目前，CAR-T细胞治疗已成为免疫治疗的典型代表。然而，还有许多可以改进的地方，包括需要确定新的靶点、其他的机制基础研究以及增加原创上市药物的数量。
中国CAR-T细胞临床试验概述
中国临床试验
截至2021年11月15日，已有714项关于CAR-T细胞治疗的临床研究在中国注册，其中510项试验注册于ClinicalTrials.gov网站，204项试验注册于中国临床试验注册中心(图1A)。
基于先进的设施和基础设备，开展CAR-T细胞治疗的研究中心主要位于中国东部的沿海经济城市（图1B），如北京（n=84）、广东（n=65）、浙江（n=65）、江苏（n=59）和上海（n=54）。320项涉及CAR-T细胞治疗的临床研究正在进行中，其中大多数（约70%）仍处于Ⅰ期或Ⅰ/Ⅱ期（图1C、D）。作为临床试验的结果（图1E），CAR-T细胞相关论文刊物也大量增加（图1F）。在某种程度上，高发表率和试验率反映了中国医生和科学家在CAR-T细胞研究的临床转化方面所做的努力。
图1.与美国相比，中国CAR-T细胞治疗临床试验的范围和分布
（A） 每年新注册的临床试验（左轴为条形，右轴为直线）。（B） 中国试验的地理分布。（C） 中国临床试验阶段。（D） 中国临床试验现状。（E） 中国每年针对的疾病类型。（F） 每年新的研究出版物数量。CAR=嵌合抗原受体。NA=不适用
与全球应用情况一致，CAR-T细胞治疗在中国最广泛地应用于血液恶性肿瘤，尤其是B系血液恶性肿瘤（图2A，B）。此外，中国的研究者一直在积极扩展CAR-T细胞的其他临床适应证，342项注册试验中有13项(3%)申请了恶性疾病以外的适应证，119项(23%)申请了实体瘤（图2C）。CAR-T细胞疗法中最常研究的实体瘤包括肝癌、胰腺癌和脑癌（图2D），而非恶性疾病涵盖的范围更广，包括自身免疫性疾病、感染性疾病和POEMS综合征（图2E）。具体来说，针对自身免疫性疾病的CAR-T细胞治疗临床试验包括系统性红斑狼疮、硬皮病、肾炎、干燥综合征、视神经脊髓炎谱系障碍。针对感染性疾病的CAR-T细胞治疗临床试验包括艾滋病、慢性活动性EB病毒感染和新冠肺炎。
图2. CAR-T细胞疗法在中国临床治疗中的应用
中国新药临床试验申请
与全球临床试验数量的增加相对应，中国涉及CAR-T细胞治疗的试验性新药申请数量也在不断增加。迄今为止，32家中国生物制药公司已向国家药品监督管理局(NMPA)提交了的73项 CAR-T细胞治疗相关的试验性新药申请，其中36项获批用于人体临床试验。不出所料，基于CAR-T细胞治疗B系血液恶性肿瘤的疗效证据，急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）是CAR-T细胞治疗研究中的最常见适应症之一（表1）。用于治疗复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）的两种抗CD19 CAR-T细胞治疗产品axicabtagene ciloleucel和relmacabtagene autoleucel分别于2021年6月和7月获得NMPA批准，目前已上市销售。
值得注意的是，虽然正在进行的临床研究很多，但真正上市并获得商业化应用的CAR-T细胞治疗产品非常少，尤其是国产药品，这也体现了研究与产出之间的不平衡。
表1：通过向NMPA申请研究性新药而获得临床试验批准的靶抗原及其应用适应症
CAR-T细胞治疗在中国快速发展的关键驱动因素
积极的政策法规
在《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年（2016-2020年）规划纲要》中，中国政府表示计划扩大基因组学和其他生物技术在生物医学研究领域的应用。
随后，2016年11月29日中华人民共和国国务院发布的《国务院关于印发国家"十三五"战略性新兴产业发展规划的通知》明确强调，要加快生物技术产业创新发展步伐，包括细胞治疗。在国家层面政策的指导下，相关部委出台了促进细胞疗法发展的行动法规。
通过药物申请系统在NMPA备案的细胞治疗产品必须符合《药品注册管理办法》（2007年7月10日发布的美国食品药品监督管理局第28号令，现已被2020年7月1日发布的NMPA第27号令取代）。NMPA在2017年底发布了更具体的细胞治疗产品研究和评估指南。
随后，NMPA发布了一系列化学、生产和控制、临床前研究和临床研究等相关的法规和指南。
随着正在开发的药物数量迅速增多，提交的细胞治疗产品的数量也迅速增长。而随着NMPA批准了细胞治疗产品的几项试验性新药申请，这也加快了细胞治疗产品开发和制造过程。
2019年，经与NMPA协商，国家卫生委员会发布了《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》，要求医疗保健提供者在实施研究者发起的试验之前可以向国家卫生委员会备案，并允许他们的临床试验的数据支持药物注册。这一政策大大加快了我国细胞治疗产品研究性新药开发的步伐。
充足的资金支持
自2015年国务院发布《关于改革药品、医疗器械审评、审批制度的意见》以来，我国生物技术产业开始快速发展CAR-T细胞产品，资金和经费不断增加。香港联交所于2018年发布 18A上市政策，允许上市前生物科技公司在满足特定条件的情况下注册，比如完成Ⅰ期试验，对后续Ⅱ期试验无异议的条件。此外，中国A股市场在2019年发布了科技创新板政策，在2021年发布了北京证券交易所政策，以鼓励和允许上市前科技公司公开上市。在这种开放政策的推动下，开发细胞治疗产品的公司在融资方面出现了强劲增长。从2018年到2021年，中国细胞疗法公司累计融资23.7亿美元，年复合增长率为45%，公开宣布的金融交易有109起（图3A）。
在充足的研究资金支持下，中国细胞治疗公司发展迅速，并在该领域发挥了重要作用。与美国是大多数研究机构申请专利的情况相比，中国排名前十的CAR-T细胞产品相关专利申请人（按注册专利数量排序）中，有9家是私营企业（图3B，C）。
图3. 中国CAR-T细胞治疗的资金支持与企业发展
庞大的患者数量基础和快速增长的临床试验系统
中国拥有14.13亿人口，拥有全球数量最多的患者。在过去15年中，患者对临床试验的认识不断提高，患者的参与度也在不断提升。根据Informa Pharma Intelligence Trial trove 数据库，中国在全球临床试验中的份额已从2016年的14%（1875/13582例）增长到2020年的26%（3641/13992例）。中国的临床试验数量已从2016年的1793项增长到2020年的3698项，年复合增长率为19.8%，比2008年（677项试验）至2015年（1480项试验；图3D）的11.8%有所增加。此外，参与中国临床试验的研究者人数已从2016年的4855人增加到2020年的7149人，年复合增长率为10.2%。临床试验的加速发展促进了主要研究者和患者在研究者发起和研究者注册的试验中采用CAR-T细胞疗法进行治疗。
当前CAR-T细胞治疗的主要进展
靶点创新
在血液肿瘤领域，新的靶点不断出现。然而，具有单一靶点的CAR-T细胞治疗通常会遇到抗原逃逸和克隆增殖性复发的问题。具有双重靶点的CAR-T细胞疗法可以通过更准确地靶向肿瘤细胞从而克服这些缺点，并在各种血液恶性肿瘤甚至实体瘤中提供更好的临床疗效和安全性（图4A）。
CRISPR-Cas9工程化、通用、现成的抗CD19–CD22 CAR-T细胞疗法具有中断的TRAC区域和CD52基因，在R/R ALL患者中显示出可管理的安全性和显著的抗白血病活性。靶向BCMA和CD38的双靶向CAR-T细胞产品也在中国进行了首次研究，其中23例患者中有20例（87%）达到临床缓解，微小残留病变（MRD）阴性（≤10-4恶性细胞），复发或难治性骨髓瘤患者的总缓解率高，与使用单靶点CAR-T细胞产品的患者相比，严格完全缓解的比例更高，持续时间更长，且可有效消除髓外病变，毒性可管理。据估计，12个月时，62.2%的患者仍可检测到CAR-T细胞，显示出良好的体内持久性。抗CD20–CD19双特异性CAR-T细胞产品C-CAR039在复发或难治性B细胞NHL患者中表现出令人鼓舞的细胞动力学特征，完全缓解率为84%（21/25），远远超过大多数单靶点产品。
在急性髓性白血病（AML）中，创新的双靶向的抗CLL1-CD33 CAR-T细胞表现出有希望的疗效，9例患者中的7例（78%）达到完全缓解。抗CLL1-CD33 CAR-T细胞成功诱导骨髓全髓系消融显示了其在桥接后续移植中的潜在应用价值。单靶点抗CLL1 CAR-T细胞也使所有11例R/R AML儿童在1个月内获得完全缓解。
在过去3年中，中国在T细胞源性血液恶性肿瘤的治疗方面做出了巨大贡献，尤其是在将新靶点转化为临床治疗方面，例如CD5和CD7。靶向CD7为患有CD7+ T-ALL、T细胞淋巴细胞淋巴瘤和混合表型急性白血病的患者提供了完全缓解的可能性。在一份病例报告中，CD4靶向CAR-T细胞治疗能够根除白血病原始细胞，并成功逆转难治性Sezary综合征。
在实体瘤中，CAR-T细胞治疗的作用仍有待探索，但新的靶点正在出现（图4B）。在首个GPC3靶向CAR-T细胞治疗肝细胞癌的全球临床试验中，13例GPC3阳性晚期肝细胞癌患者中的2例（15%）在接受抗GPC3 CAR-T细胞治疗后达到部分缓解，总中位生存时间显著长于疾病稳定或疾病进展的患者。靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞治疗难治性胃肠道肿瘤和靶向B7H3 的CAR-T细胞治疗间叶源性脑膜瘤也显示出疗效和可耐受的安全性特征。EphA2重定向CAR-T细胞产品已完成了一项针对复发性胶质母细胞瘤患者的首次人体试验。
除了肿瘤领域，中国科学家还做出了历史性的尝试，将CAR-T细胞治疗应用于非恶性疾病，如抗CD19-BCMA CAR-T细胞治疗用于系统性红斑狼疮，HIV-1 gp120靶向CAR-T细胞治疗用于艾滋病患者。而且，一种PD-1编辑的用于转移性非小细胞肺癌的T细胞产品是世界上第一个利用CRISPR-Cas9系统编辑人类细胞的临床试验，研究结果表明，该技术不会引发比常规CAR-T细胞疗法更严重的细胞因子释放综合征（CRS），验证了CRISPR-Cas9系统进一步用于临床的安全性。
此外，临床前研究探索对于其他疾病新靶点研究的推进也很重要。
CD39+ 抗HBV表面蛋白CAR-T细胞表现出强效的抗肝细胞癌活性。另一项CCR2b+ 抗Tn-MUC1 CAR-T细胞的研究显示，与CCR2b-细胞的活性相比，具有更高的抗肿瘤活性，显示了治疗乳腺肿瘤的潜在临床选择可能性。靶向促甲状腺激素受体的CAR-T细胞治疗可成为分化型甲状腺癌的潜在治疗方法。毫无疑问，这些研究拓宽了CAR-T细胞治疗的可能应用，并将有助于加速细胞疗法策略的进一步发展。
目前针对CAR-T细胞疗法的治疗靶点的研究主要集中在，既往已知的靶点，在人类试验和扩展适应症中的首次应用。然而，新靶点的开发和基础探索仍然是中国研究的主要短板。
图4. 中国CAR-T细胞疗法的进展（A） 血液学恶性肿瘤的靶点。（B） 实体瘤中的靶点。（C） 增强功能。（D） 精确调节。（E） UCAR T细胞。（F） iPSC系统的组合。
功能增强
提高CAR-T细胞治疗疗效的一种方法是加强其功能，中国科学家为此主要做出了以下贡献（图4C）：
第一，中国科学家通过设计具有更多共刺激分子的第三代CAR，改进了CAR-T细胞。第三代带有TLR2的CAR载体，包含ITR结构域，来生成靶向CD19的1928zT2 T细胞，从而增强抗白血病作用，尤其是根除髓外白血病细胞。
第二，阻断免疫检查点受体的进展。CAR-T细胞上抑制性受体PD-1的表达可损害其抗肿瘤活性；因此，中国科学家已经努力通过中和单链可变片段的自我递送、CRISPR-Cas9介导的破坏或通过单碱基编辑的糖基化来阻断PD-1信号通路。此外，三个检查点受体PD-1、Tim-3和Lag-3的下调可导致CAR-T细胞上CD56的同时上调和肿瘤生长抑制的增强。
第三，通过各种其他生化修饰来增加CAR-T细胞的抗肿瘤特性。通过生物正交连接设计了一种纳米工程CAR-T细胞生物杂交体，其中纳米光敏剂作为微环境调节剂来触发光热效应并破坏实体肿瘤的物理和免疫屏障。这种微环境光热重塑策略在CAR-T细胞治疗实体瘤方面取得了有前景的突破。因为CAR-T细胞疗法的疗效与CAR-T细胞在体内的持续活性呈正相关，因此创建了新的所谓的可回收CAR，通过突变CAR细胞质结构域中的所有Lys残基来阻断CAR泛素化，从而具有更强的抗肿瘤作用和持续活性。中国研究者设计并构建了一种名为合成T细胞受体和抗原受体（STAR）的新型嵌合受体，这种新型嵌合STAR受体T细胞在各种实体瘤模型中取得了比常规CAR-T细胞更好的疗效。
第四，其他药物和CAR-T细胞治疗联合策略的研究。DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨体外给药已被证明可以通过表观遗传重编程启动CAR-T细胞，具有增强和持续的抗肿瘤潜力。在实验模型中，索拉非尼在肝细胞癌小鼠模型中增强了小鼠和人抗GPC3 CAR-T细胞的抗肿瘤活性。在转移性肾细胞癌实验模型中，舒尼替尼可诱导碳酸酐酶IX CAR-T细胞产生有效的抗肿瘤反应。如果移植前患者使微小残留病阴性，在接受CAR-T细胞治疗后的R/R ALL患者中进行桥接半相合造血干细胞移植（HSCT）可大大提高无白血病生存期和总生存期。中国学者也发现了类似的结果，他们还比较了在异基因HSCT前接受化疗的患者与在异基因HSCT前接受CAR-T细胞治疗的患者在移植后的疗效和安全性，发现尽管CAR-T细胞治疗组中有疾病更晚期的患者，但allo-HSCT后的4年无白血病生存期和总生存期与化疗组相似。
第五，改进体外培养条件。IL-7和IL-15选择性地扩增幼稚T细胞和中枢记忆T细胞，在此条件下培养的CAR-T细胞介导增殖性增强和优越的抗肿瘤活性。利用新型FasT CAR-T细胞技术将CAR-T细胞的制备时间从9~14天缩短到1天，对CD19单靶点和BCMA—CD19双靶点CAR-T细胞产品均实现了良好的疗效和可控的毒性。
第六，鸡尾酒疗法。序贯输注抗CD19 CAR-T细胞和抗CD22 CAR-T细胞可能通过阻止抗原逃逸和延长CAR-T细胞的持续时间，改善了R/R B-ALL儿童患者长期缓解的持久性。在一项初步研究中，已证实抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞同时输注对R/R 多发性骨髓瘤（MM）患者可行。然而，尽管采取了多种策略，部分患者在CAR-T细胞治疗后仍会出现进展或复发，表明需要进一步改善这些治疗方法。
精准调控
尽管CAR-T细胞治疗在血液恶性肿瘤的疗效方面取得了突破，但严重副作用阻碍了其广泛开发和应用。为了减少这些不良反应，研究人员提出了各种安全策略（图4D）。自杀开关(“OFF-swich”）CAR-T细胞旨在通过抗体或小分子药物抑制过度活化，避免严重副作用。引入可诱导自杀基因是设计OFF-swich CAR的常用策略，如编码单纯疱疹病毒胸苷激酶、截短表皮生长因子受体、诱导型Caspase9（iCasp9）和RQR8的基因。研究人员在合成生物学原理的基础上，设计了含有不同抗原识别模式的受体结构的CAR-T细胞，如合成的Notch受体、抑制性CAR和基于亮氨酸拉链的通用CAR。
在中国，还验证了CAR-T细胞治疗临床前和临床试验中精确调控的多种设计。一种新型的融合分子，称为FITC-HM-3双功能分子(FHBM)，由FITC和HM-3组成。表达FHBM的CAR-T细胞不仅能够提高区分肿瘤和正常细胞的能力，而且能够控制其活性和细胞毒性。FITC-叶酸偶联物作为中间开关来降低毒性和增加CAR-T细胞治疗肺癌的疗效。一项使用带有iCasp9自杀基因的抗CD19 CAR-T细胞的Ⅰ期临床试验，这使得研究人员能够消除异常激活的CAR-T细胞。一项抗CD19–CD22 UCAR-T细胞治疗的临床试验，该试验采用RQR8自杀开关，设计用于利妥昔单抗介导的T细胞耗竭，以防不良反应。
严重副作用仍是CAR-T细胞治疗临床广泛应用的主要障碍，国内对CAR-T细胞精确调控的研究报道较少。因此，精准调控设计是中国下一代CAR-T细胞设计最重要的方向之一。
UCAR-T细胞疗法
采用患者的自体淋巴细胞来制造CAR-T细胞，这样个性化的治疗方式对于CAR-T细胞治疗的大规模生产和及时应用层面具有局限性。一些患者可能很难产生足够的高质量的自体T细胞，尤其是那些既往接受过大量预处理化疗的患者。此外，CAR-T细胞的高成本和耗时生产可能导致病情危重患者在接受CAR-T细胞输注之前就发生疾病恶化。幸运的是，UCAR-T细胞疗法的发展，如继allo-HSCT和UCAR-T细胞后的供体衍生CAR-T细胞，有助于消除这些缺点，并成为肿瘤免疫治疗中有希望的突破。
接受allo-HSCT后复发的ALL患者的预后不良，这使供体来源的CAR-T细胞治疗成为此类患者的合理治疗策略。理论上，allo-HSCT后，供体来源的CAR-T细胞接收T细胞受体针对同种异体抗原的激活信号和白血病细胞抗原的信号。与自体CAR-T细胞相比，这种双重信号转导可能会增加抗白血病疗效。
43例allo-HSCT后复发的B-ALL患者进行了供体来源的抗CD19 CAR-T细胞治疗。结果显示，完全缓解率为79%（43例中的34例），而88%（43例中的38例）发生CRS。此外，7例(16%)患者发生≥3级CRS，2例(5%)患者发生轻度GVHD，1年累积复发率为41%，1年总生存率为59%。而且，证明了供体来源的抗CD19 CAR-T细胞在allo-HSCT后复发的B-ALL患者中的安全性和有效性。在另一项研究中，对3例接受allo-HSCT后复发的R/R B-ALL患者给予供体来源的抗CD19-CD123 CAR-T细胞，提示CD123在复发的ALL患者中高表达。3例患者均完全缓解。其中2例患者无白血病生存期分别为7个月和11个月。而且，在这3例患者中均未发现2级（或更高）CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。这些临床试验表明，供体来源的CAR-T细胞对allo-HSCT后R/R ALL相对安全有效，并提供了潜在的治疗策略。
适应CAR技术治疗T细胞疾病的挑战包括自相残杀、T细胞再生障碍和产品污染。供体来源的抗CD7 CAR-T细胞，20例T-ALL患者中的18例(90%)获得完全缓解，这18例患者中的15例(83%)在中位随访6.3个月（4.0~9.2）时仍有缓解。20例患者中12例(60%)发现1~2级GVHD，3例(15%)患者发现ICANS，均(100%)发生CRS，其中3级以上CRS占20例病例中的2例(10%)。这种首次用于人体的供体来源的抗CD7 CAR-T细胞为R/R T-ALL提供了一种新的治疗策略。
通过使用基因编辑技术（如锌指核酸酶、转录激活因子样效应物核酸酶、和CRISPR-Cas9）敲低T细胞受体或HLA-a的UCAR-T细胞是宿主友好的高质量UCAR-T细胞，可快速获得并广泛用于患者（图4E）。
中国在开发UCAR-T细胞疗法方面取得了许多成就，包括具有改善安全性和有效性的有前景的临床结局。一种通用的抗CD19-CD22 CAR-T细胞产品，具有CRISPR-Cas9破坏的TRAC区域和CD52基因，以避免GVHD。Ⅰ期临床试验结果显示，6例R/R B-ALL患者中有5例(83%)在CAR-T细胞输注后28天达到完全缓解。虽然所有患者均出现CRS，6例患者中有1例(17%)出现3级CRS，但未发生GVHD或ICANS。此外，CD7靶向的现成同种异体CAR-T细胞产品(GC027)在R/R T-ALL患者(n=6)中的临床结局。通过CRISPR-Cas9基因编辑方法破坏GC027中T细胞受体α和CD7的表达，以预防GVHD。6例患者中的5例(83%)在CAR-T细胞输注后第28天达到微小残留病阴性的完全缓解。所有患者均有严重的CRS，但均无GVHD或ICANS。新开发了通用的抗CD7 CAR-T细胞疗法，其中TRAC、CD7和HLA-Ⅱ被破坏，但E-cadherin和常见γ的胞内结构域被引入，以增强功能，并避免GVHD、fratricide和排斥反应。在一项Ⅰ期临床试验中，未观察到剂量限制性毒性、GVHD、ICANS或重度CRS（≥3级）；客观缓解率为82%(9/11)，8例复发或难治性白血病患者中的6例(75%)和3例淋巴瘤患者中的1例(33%)获得完全缓解。
尽管在血液恶性肿瘤中使用UCAR-T细胞治疗已经取得了实质性成就，但在安全性和疗效方面仍存在一些局限性。最重要的是，GVHD是阻碍UCAR-T细胞广泛应用的主要挑战之一，因为现有技术仍无法完全敲除T细胞受体。此外，多重基因编辑过程增加了基因突变、克隆扩增和潜在的靶向、非肿瘤效应的风险。还观察到患者UCAR-T细胞增殖和持久性降低，且不能生成记忆亚群，这些背后的机制也仍不明确。上述局限性值得今后进一步研究和改进。
多能干细胞衍生细胞疗法
诱导多能干细胞（iPSCs）或胚胎干细胞可以在体外具有无限的扩增能力，并且可以进行基因编辑。因此，开发来源于多个基因编辑的iPSC或胚胎干细胞的现成免疫细胞是未来细胞治疗合理有效的策略（图4F）。
在iPSC衍生的细胞免疫治疗中，中国研究者也正在取得稳步进展。开发了一种全新的两步法，通过Runx1和Hoxa9的协同表达从iPSC生成功能性T细胞。此外，他们用CD19-CAR改造诱导的T细胞，发现PSC衍生的抗CD19 CAR诱导的T细胞具有诱导免疫反应的完整功能。
同时，在早期抗肿瘤反应中，嗜酸性粒细胞具有肿瘤快速浸润的先天优势，这是由发挥抗肿瘤活性的分泌颗粒介导的。基于这一认识，一个高效的、化学定义的方案，从人类多能干细胞中生成更多的功能性嗜酸性粒细胞。这些嗜酸性粒细胞在已建立的实体瘤模型中显示出良好的肿瘤杀伤能力。
CAR-T细胞产物之间的差异也是CAR-T细胞治疗中的障碍之一，这是由于CAR基因随机插入基因组造成的。然而，可以选择和分离具有相对最佳基因编辑效率的单个iPSC克隆作为基因编辑细胞文库的来源。
一种慢病毒引入的抗CD19 CAR iPSCs。然后诱导CAR iPSCs向骨髓细胞谱系发育，并显示典型的巨噬细胞标记基因表达（CAR-iMac）。该平台提供了iPSC衍生的工程化CAR-巨噬细胞的无限制来源，可用于靶向和穿透高度复杂的肿瘤微环境，消除癌细胞。因此，国内有很多公司正在着手研发多能干细胞衍生的细胞免疫治疗，一些研究机构也在积极开展研究者发起的研究（IIT研究），并申请新药注册。迄今为止，基于人类干细胞的临床试验数量每年都在增加，目前注册的临床试验有88项。
尽管多能干细胞衍生细胞疗法表现出一定的希望，但iPSC衍生的细胞免疫治疗的应用仍存在挑战。iPSC分化方法仍需改进，多能干细胞分化过程中关键基因的功能目前尚不清楚。但可以肯定的是，未来iPSC将有许多临床应用前景。对于这些未来的应用，已经建立了一个临床级、HLA匹配的人类iPSC库。我们希望iPSC衍生细胞抗肿瘤活性的提高，以及通过基因编辑技术的体内持久性，将使iPSC衍生的免疫治疗带到抗肿瘤治疗的前沿。
未来展望
中国的经济和社会发展推动了生物技术创新和科研人员培训的进步。此外，中国医疗保健系统的发展、中国政府实施的创新政策和浓厚的市场兴趣推动了CAR-T细胞治疗从实验室走向临床。这些创新使CAR-T细胞疗法成为一种强大且有前景的细胞免疫疗法，有可能使中国和全球范围内的广大癌症患者受益。随着实验室研究范围的扩大，中国也处于临床研究的前沿，越来越多的CAR-T细胞产品进入了治疗开发的新药研究阶段。
然而，在改善靶点选择、精确调控、功能增强、合成生物学和CAR-T细胞治疗的通用设计方面仍存在挑战。此外，实体瘤中的物理和免疫障碍阻碍了CAR-T细胞治疗的广泛应用。不良反应（包括CRS、ICANS和GVHD）背后的机制和CAR-T细胞治疗后的复发风险也需要进一步探索。通过基因编辑技术和合成生物学的精确调控，中国在开发更高效的UCAR-T细胞疗法和iPSC衍生细胞免疫疗法方面取得了一些进展。此外，中国CAR-T细胞治疗后桥接allo-HSCT的新型治疗策略有望在患者中获得更好的临床疗效和安全性。未来，CAR-T细胞疗法的创新有望提高我国细胞免疫治疗的临床应用。
浙江大学医学院附属第一医院胡永仙主任医师、冯晶晶博士、顾天宁博士研究生为该论文共同第一作者，黄河教授为第一通讯作者，北京道培医院陆佩华教授为共同通讯作者。
浙江大学求是特聘教授、973首席科学家
浙江大学血液学研究所所长
浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心学科带头人
中华骨髓库专家委员会副主任委员
亚太国际骨髓移植组织国际学术委员会常务委员
欧洲骨髓移植组织国际学术委员会委员
亚洲细胞治疗组织学术委员会委员
美国肿瘤以及血液病专科协会认证的血液及肿瘤专家，具有美国血液病专科医生，肿瘤专科医生执照以及中国行医执照
首都医科大学肿瘤学系第四届系务委员会委员
中国非公医疗机构协会第一届常务理事
中国非公立医疗机构协会血液病专业委员会主任委员
中国非公立医疗机构协会生物技术与细胞应用专业委员会常务委员
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟专家委员会常务委员
中国抗癌协会第一届血液病转化医学专业委员会常务委员
三河市民营医院行业协会副会长
Yongxian Hu, Jingjing Feng, Tianning Gu, et al; CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future;Lancet Haematol 2022; 9: e930–41;DOI：https://doi.org/10.1016/S2352-3026（22）00291-5.
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