近年来，随着靶向治疗[如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）]、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗等手段的持续发展，恶性血液肿瘤的预后得到明显改善。然而，异基因造血干细胞移植(HSCT)仍然是恶性血液肿瘤、严重再生障碍性贫血和遗传性疾病的潜在治愈疗法；HSCT也是化疗或免疫治疗敏感的非恶性血液疾病的常规疗法。据统计，1957-2019年间，全世界异基因HSCT（allo-HSCT）和自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的估计数量超1,500万。
反观中国，早在1964年，首例骨髓移植开展，此后移植在我国得到迅猛发展，至2020年，中国的allo-HSCT和auto-HSCT数量已超8万例。鉴于此，最近，在The Lancet Haematol（IF=30.153）杂志上，发布了系列专刊“细胞疗法在中国”，其中北京大学人民医院黄晓军教授团队发表了一篇题为“Haematopoietic stem-cell transplantation in China in the era of targeted therapies: current advances, challenges, and future directions”的综述，总结了中国HSCT临床研究的现状，以促进临床合作、更好地了解我国HSCT所面临的挑战和未来的发展方向。【肿瘤资讯】特进行整理，以飨读者。
回首过去：
中国HSCT迅猛发展，推动血液系统疾病治疗不断前行
经过50余年的持续发展，中国的移植技术不断发展病越来越广泛地应用于多种血液疾病[如急性淋巴细胞白血病（ALL）、淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）、移植物抗宿主病(GVHD)等]的临床治疗当中。这也推动了allo-HSCT领域的快速发展，中国的异体移植数量已从2008年的仅1062例迅猛增长至2020年的10,042例（图1）。
图1.2008-2020年间，每年的HSCT数量
2008年至2020年期间，随着中国经济和医学研究的发展，169家移植中心向中国血液和骨髓移植登记组(CBMTRG)报告了72,329例HSCT。56,661例(78.3%)为allo-HSCT，其中包括29,860例（52.7%）例单倍相合供体造血干细胞移植(haplo-HSCT)、16,318例（28.8%)人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供者移植（MSDT）或7,876例（13.9%)无关供体移植，以及2,607例（4.6%)脐带血移植（图2）。
图2.2008-2020年间，不同供体类型的allo-HSCT数量/每年
2008-2020年间，共15,659例(21.6%)患者行auto-HSCT。1990年至2019年间，HSCT的相关文章发表数量和相关注册临床试验的数量迅速增加（图3）。
图3.1990-2009年间，HSCT相关文章及临床研究数量
HSCT最常见用于急性髓系白血病[AML，21,554例（29.8%）]和ALL[15,912例（22.0%）]；在非恶性血液疾病中最常用于严重再生障碍性贫血[7161例（9.9%）]（图4）。
图4.进行HSCT的疾病亚型
在接受HSCT的患者中，≥60岁患者占比2.9%；超过一半患者为男性（图5）。
图5.HSCT的年龄（左图）、性别（右图）分布
中国大陆和台湾不同地区的HSCT中心数量和HSCT受者数量(图6)显示，2020年，超过一半的HSCT中心位于北京、华东和华南地区，并承接了超过一半的HSCT手术。
图6.移植中心（左）、受者（右）数量
综上所述，CBMTRG年度报告总结了当前中国HSCT的现状：
① 2008年到2020年，同种异体移植的数量持续增加，增长率超过800%；
② 自2013年以来，中国将单倍体相合供体列为allo-HSCT最常见的干细胞来源，其比例高于欧美国家；
③ 与欧美国家相比，haploHSCT已成为中国严重再生障碍性贫血的一线治疗手段。
深入剖析：
中国allo-HSCT相关研究深入开展，不断为血液系统疾病治疗注入新力量
allo-HSCT治疗白血病
1.靶向治疗联合HSCT治疗白血病
在中国，CAR-T细胞疗法桥接allo-HSCT或auto-HSCT治疗复发/难治性（R/R）血液病是大势所趋。2021年，国内进行的一项研究评估了CAR-T细胞疗法桥接halpo-HSCT治疗费城染色体阴性（Ph-）R/R B细胞ALL（B-ALL）的疗效和安全性(n=42)。中位随访24.6个月（范围：2 - 58）后，2年无事件生存（EFS）率为76%（95%CI：64.2 - 87.7）；2年总生存（OS）率为84.3%（95%CI：74.3 - 94.3）；累积复发率为19.7%（95%CI：15.3 – 24.0）。基于此，CAR-T桥接halpo-HSCT治疗可能是一种提高R/R B-ALL患者生存率的兼顾疗效与安全性的方案。
来自浙江大学、苏州大学和陆军医科大学等13家中国医疗中心的13项研究证实了R/R B-ALL或微小残留病灶（MRD）阳性患者经HSCT治疗前后进行CAR-T细胞治疗的疗效和可行性。
表1.靶向治疗联合allo-HSCT改善ALL患者预后
2.HSCT治疗R/R白血病
仅约10%的首次复发的AML患者在接受治疗后能实现长期生存，其中包括18%接受allo-HSCT的患者。接受halpo-HSCT治疗患者的复发几率更大。无论如何，白血病复发仍然是复发患者接受allo-HSCT治疗后死亡的主要原因。
为了治疗R/R白血病，国内研究者设计了一种整体治疗策略，即患者首先接受强化清髓预处理方案，然后进行HSCT，HSCT后接受预防性改良供体淋巴细胞输注序贯MRD检测和GVHD指导的预防性改良供体淋巴细胞输注。
2020年，国内的一项研究纳入251例复发急性白血病患者，全部患者接受顺序强化预处理序贯预防性供体淋巴细胞输注和MRD或GVHD指导的改良供体淋巴细胞输注。HSCT后随访20.3个月后，单倍体相合供者 vs 亲缘相合供者的无病生存（DFS）率分别为43%（95%CI：38~48） vs 39%（95%CI：35~ 44）。总而言之，当前数据表明，整体治疗策略是R/R白血病患者的一种兼顾疗效与安全性的有前景的疗法。
Allo-HSCT治疗非恶性血液疾病
1.再生障碍性贫血
allo-HSCT也为非恶性血液病，如严重再生障碍性贫血和遗传性疾病，提供了治疗策略。国内的一项多中心、前瞻性研究纳入了101例严重再生障碍性贫血患者（患者对既往免疫抑制治疗无应答，正在接受半相合HSCT）。中位随访18.3个月后，经haplo-HSCT治疗患者的3年OS率[（89.0%，95%CI：82.9~95.1） vs （91.0%，95%CI：82.6 ~99.4）；P=0.555）和无失败生存（FFS）率[（86.8%，95%CI：80.1~93.5） vs 80.3%（95%CI：71.4~89.2） ]与48例接受同期亲缘全相合供体移植患者相似。该研究数据表明，haplo-HSCT作为严重再生障碍性贫血的挽救性治疗是可行的，且具有良好的疗效。
另一项多中心、注册数据库研究，纳入了来自于中国12家医疗中心、接受haplo-HSCT（n=89）或亲缘全相合供体移植（n=69）的158例严重再生障碍性贫血患者，结果显示接受haplo-HSCT vs 亲缘全相合供体移植的3年OS率相似，分别为86.1%（95%CI：78.8~93.4） vs 91.3%（95%CI：84.6~98.0），P = 0.358；haplo-HSCT vs 亲缘全相合供体移植的FFS率相似，分别为85.0%（95%CI：77.4~92.6） vs 89.8%（95%CI：82.5~97.1），P=0.413。该研究结果表明，haplo-HSCT是治疗重度再生障碍性贫血的一种兼顾疗效与安全性的疗法，可以作为前期治疗，尤其在经验丰富的医疗中心，该疗法具有良好的结局。
值得注意的是，来自于中国、美国和欧洲的相关研究数据均支持haplo-HSCT治疗严重再生障碍性贫血患者兼顾疗效与安全性(表2)。
表2. 严重再生障碍性贫血患者接受haplo-HSCT的临床结局
据统计，2019年，中国≥50%的严重再生障碍性贫血患者接受了单倍体相合供者的同种异体移植，这一比例远远高于欧洲患者(12%)。正是基于中国在haplo-HSCT治疗严重再生障碍性贫血方面的快速进展，CHS专家小组建议，新诊断的＜50岁的严重再生障碍性贫血患者一线治疗可选择亲缘单倍体相合供体和匹配的亲缘相关供体。
2.重度地中海贫血（TM）
在中国，TM是一种遗传病，也HSCT的适应症之一。在2021年，国内的一项研究观察到，中位随访811天后，73例接受单倍体相合脊髓移植的TM患儿的OS率与无输血OS率相同，均为95.26% (95% CI：95.77 ~ 96.23)。
值得注意的是，在2019年，中国分别有1253例严重再生障碍性贫血患者和512例TM患者接受haplo-HSCT，这一数字超过了2019年欧洲接受haplo-HSCT的数据(严重再生障碍性贫血：749例；TM：342例)。
聚焦当下：
中国HSCT面临诸多挑战，仍需不断探索
自1970s以来，allo-HSCT和auto-HSCT都取得了巨大进展。然而，仍存在诸多挑战，譬如，①在靶向治疗时代，如何重新定义HSCT的治疗路径；②如何提高HSCT的疗效和患者的生活质量；③如何使移植技术标准化。本文分别针对上述挑战进行了深入分析。
挑战1：在靶向治疗时代，如何重新定义HSCT的路径？
中国推荐达完全缓解后的新诊断为MRD阴性B-ALL成人患者接受 allo-HSCT，但欧美国家不推荐。那么，在内的靶向治疗时代（包含 blinatumumab和inotuzumab ozogamicin等药物），首次完全缓解的MRD阴性B-ALL中国患者是否应该继续进行allo-HSCT?
对于R/R B-ALL患者(MRD阴性，CAR-T治疗后完全缓解)，来自中国的研究数据表明，对比未接收allo-HSCT，接受allo-HSCT患者的预后更好。然而，欧美国家的研究者并未观察到R/R B-ALL患者(MRD阴性，CAR-T治疗后完全缓解)可从allo-HSCT中获益。因此，仍需前瞻性、多中心、随机试验来进一步明确allo-HSCT治疗R/R B-ALL患者(MRD阴性，CAR-T治疗后完全缓解)的优劣性。
与此同时，关于移植的最佳时机仍然有待商榷。allo-HSCT前首次或随后完全缓解患者的MRD状态对于移植结果非常重要，但当前对于HSCT前MRD阳性的患者的最佳移植时间仍然存在争议，那么这类患者究竟该在移植前接受靶向治疗(特别是CAR -T细胞治疗和双特异性T细胞抗体)以获得MRD阴性还是先接受移植？此外，超过70%的MM患者在接受含达雷妥尤单抗的诱导方案后可实现MRD阴性(≤10-5)，但MRD阴性或MRD复发的MM患者是否应该尽早进行HSCT仍有争议。
如何改善健康相关生活质量和重新回归社会的状态?
随着中国移植结局的显著改善，以下问题亟待解决
①心理困扰、与健康相关的生活质量和功能缺陷持续降低长期生存。
②良好的重新回归社会的状态是HSCT后的关注重点。
为应对上述挑战，应采取相应的应对策略，如：
①使移植技术标准化，如选择最佳供体、根据患者的不同疾病诊断和疾病状态进行个体化预处理方案、GVHD的预防和治疗、MRD指导的复发干预。标准化将允许移植技术在中国的推广，进而降低移植相关的发病率和死亡率，改善功能缺陷和健康相关生活质量。
②临床医生应考虑提供心理辅导并促进身体机能恢复，特别针对儿科患者，为接受HSCT治疗的患者提供良好的重新回归社会的状态。此外，需要对移植医生进行持续教育，以获得新的临床技术和技能。
CBMTRG如何促进国家和国际合作??
国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)、欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)成立于1980s。CIBMTR和EBMT每年对HSCT进行一次调查，其中包括一个全球信息和预后登记。然而，在CBMTRG的一项全国调查中，中国研究人员仅在2008年至2019年期间完成了auto-HSCT的全球信息登记。由于缺乏单个移植受体的结果登记，无法分析移植结局、结局的风险因素和其他问题。此外，CBMTRG调查的不完善阻碍了CIBMTG、EBMT和CBMTRG患者之间的预后比较。譬如，三个数据库中没有比较“北京方案”和“Baltimore方案”治疗恶性血液肿瘤或非恶性血液肿瘤患者的优劣性的数据。因此，对美国、欧洲和中国的个体结果数据进行登记和比较是接下来的重要工作。
此外，CBMTRG需要改进对于患者报告的结局、结局的危险因素和生活质量测量的合并，并将细胞治疗的结果(如供体淋巴细胞输注和间充质间质细胞)纳入注册数据。CBMTRG还必须在领导和开展研究研究方面进行改善，并向研究人员提供教育、指导方针、培训和统计专业知识，最终促进国家和国际合作。
展望未来：
HSCT领域仍大有可为，中国致力于推动全球HSCT不断前行
中国的HSCT最早可追溯至1964年，以此为起点，haplo-HSCT治疗恶性血液肿瘤和非恶性血液系统疾病迅速发展。在未来的20-30年里，HSCT将继续在多种恶性血液肿瘤和遗传疾病的治疗中发挥作用。有以下几个方面值得期待：
①HSCT联合其他靶向治疗的生物标志物-靶向(如MRD)精准医疗可能进一步改善白血病患者的预后和移植适应症。
②现有移植技术的标准化和新技术的建立将进一步提高中国不同移植中心的移植率。
③CBMTRG将在未来3-5年内对个体患者的移植结局进行登记，并将比较CBMTRG、CIBMTR和EBMT之间的移植结果，为制定全球范围内的HSCT推荐或指南提供便利条件。
④进一步降低慢性GVHD（cGVHD）和其他长期并发症的发生率可能进一步改善接受“北京方案”治疗患者的健康相关生活质量。
综上所述，中国HSCT的发展最终将带动全世界其他地区的HSCT发展。
Ying-Jun Chang , et al. Haematopoietic stem-cell transplantation in China in the era of targeted therapies: current advances, challenges, and future directions. Lancet Haematol 2022; 9: e919–29.
责任编辑：Luna
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