包含嵌合抗原受体T（CAR-T）疗法等在内的细胞治疗是近年来肿瘤领域临床研究的热点。我国的细胞治疗探索最早可追溯至1991年，但由于监管体系落后于医学技术的进步，在很长的一段时间里，中国的细胞治疗领域一度陷入混乱。直到2017年，国家食品药品监督管理局（CFDA）发布了相关指导文件，中国的细胞疗法才得以步入正轨并飞速发展，重新回归于世界细胞治疗领域领先行列。
基于中国细胞治疗领域的发展历史及现状，中国人民解放军总医院韩为东教授、同济大学附属同济医院梁爱斌教授、浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授和安徽医科大学第一附属医院王华教授联合在《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology，IF=30.153）杂志上发表了题为“Regional empowerment through decentralised governance under a centralised regulatory system facilitates the development of cellular therapy in China”的综述性评论，首次将中国CAR-T细胞疗法研究和临床应用蓬勃发展现状和趋势展示于国际高影响力学术期刊上。
【肿瘤资讯】特将本篇文章中关于中国细胞治疗的监管改革和CAR-T细胞治疗现状的观点进行整理，以飨读者。
风雨三十载：中国细胞治疗监管体系不断完善，发展历程跌宕起伏
关于细胞疗法的政策和法规在一定程度上反映出中国政府在将细胞疗法定义为一种医疗技术或药物上的犹豫不决。宏观来看，中国细胞治疗的监管改革大致可以分为三个阶段：①有限制约因素下的自由；②自我反思；③平衡有序的发展。具体而言则经过了如下发展历程：
有限制约因素下的自由发展阶段：
1993年，由卫生部发布的《人体细胞和基因治疗临床研究质量控制纲要》中首次将体细胞疗法进行正式规范
1999年，《人体细胞和基因治疗临床研究质量控制纲要》中的相关条例被进一步修订，并作为人类基因治疗临床试验指导原则重新发布
2003年，为促进基因治疗的发展，CFDA发布了《基因治疗研究及其产品指南
2004年至2006年间，中国将干细胞产品归类为生物药物，干细胞研究主要受国家食品药品监督管理局（SFDA）监管
自我反省阶段：
直到2006年，由于无力满足建立常规药物标准，SFDA暂停了对基于细胞的产品的审查。也是在此期间，中国当局开始评估如何规范细胞疗法的发展；
2009年，基于细胞的产品（包括自身免疫细胞和干细胞），被中华人民共和国卫生部（MOHC）重新归类为第3类医疗技术，但这些新条例并未能够执行
2002年至2011年期间，一些机构采取灵活方法应对国家细胞疗法法规，以克服其在当地所面临的挑战；并适应来自试图成为中国研究领导者的地方当局的压力
2011年，MOHC发布了《关于开展自我评估和自我纠正工作的通知》，允许各机构审查自己的细胞治疗标准，以确保与新规定相一致。此时，细胞治疗的监管权利被分散；
2013年，伴随着WOHC和SFDA发布的三条征求公众意见的条例草案，开始再次尝试集中监管
2015年，经过2年的规划，上述条例草案最终形成了《临床细胞研究试行条例》
2016年，考虑到未经批准的免疫细胞疗法可能会对患者造成伤害，国家卫生健康委（NHC）禁止临床使用所有未经批准的免疫细胞疗法。这一禁令也导致中国细胞疗法的发展停滞不前。同年，NHC正式发布《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》。自2016年以来，中国通过完善监管政策改善了细胞治疗行业，但细胞行业的监管尚未标准化
平衡且有序的发展阶段：
2017年，CFDA发布了《细胞治疗产品开发和技术审查指导意见》
2018年，CFDA发布了《细胞治疗产品研究与评价指导原则》（试行）
2019年，NHC布了《体细胞治疗临床研究与转化应用管理》。同年，以NHC和国家药品监督管理局（NMPA）为首的中国监管部门发布了一系列逐步发展的政策，旨在加强对细胞治疗的监管
2021年，NMPA药物评估中心发布了两项技术指南，以规范免疫细胞和转基因细胞产品的发展。
图1.细胞治疗政策演变史
纵观全球，不同国家对于细胞疗法的管理政策存在差异：在韩国、美国和欧盟，细胞疗法被作为生物产品进行监管，而在日本，细胞疗法产品的临床开发包括注册试验、临床研究和医疗护理（表1）。
表1.不同国家细胞疗法获批的法规
十载辉煌成就：历久弥新，CAR-T细胞治疗在中国蓬勃发展
中国临床试验的数量稳步增长，处于世界领先地位
中国CAR-T临床研究的开展最早可追溯至十年前，2012年，由中国人民解放军总医院开展了CAR-T细胞的首个临床试验，旨在研究靶向CD20 的CAR-T细胞治疗耐药或难治性淋巴瘤的可行性，并取得了阳性结果。经过十年的发展，目前中国是世界上CAR-T细胞临床研究领域发展最快的国家，新注册的CAR-T细胞临床试验数量迅猛增加。
截至2022年6月30日，ClinialTrials.gov上共计登记了全球2000多项CAR-T细胞治疗临床试验。其中绝大多数试验的注册地位于北美（806/2016项，40%)及东亚(665/2016项，33%)地区（图2A）。在众多东亚地区开展的CAR-T临床研究中，中国CAR-T细胞试验达596例，占总数的90%，中国的CAR-T研究主要分布于北京(96项，16%)、浙江(78项，13%)、广东(72项，12%)、江苏(72项，12%)和上海(61项，10%)等头部医院（图2C）。
值得注意的是，2013年至2021年期间，CAR-T细胞治疗血液疾病和实体瘤的试验数量有所增加(图2B)。并且在2016年后，中国CAR-T细胞临床研究迅速增长，其中以2021年(108项)最多，其次为2019年(101项)和2020年(99项；图2D)。
当前，我国CAR-T细胞治疗临床试验逐渐侧重于疗效的提高，而不是安全性的评估。Clinical Trials.gov注册的596项中国CAR-T临床试验中，绝大多数为1期（232项，39%）和1/2期（174项，29%）研究；其余为2期（27.5%）、2/3期（1，>1%）、3期（3.1%）和4期（2，>1%）研究。这表明我国CAR-T细胞治疗仍处于早期阶段，未来几十年我国CAR-T细胞治疗领域仍然有广泛的潜力（图2E）。
图2.中国CAR-T临床试验增长和分布情况
2020年至2021年间，中国注册临床研究的治疗靶点中，血液系统恶性肿瘤的主要靶点仍然是CD19，其次是CD22和BCMA；联合治疗策略和多靶点CAR-T细胞治疗常用CD19、CD20、CD22和BCMA作为靶点；靶向CD7和CLL1等其他新靶点的CAR - T细胞临床试验数量也在增加。
中国CAR-T临床研究成果落后于美国和其他国家，仍需继续探索
截止2022年6月30日，使用关键词“CAR”搜索PubMed并手动审查相关结果。结果显示，255份关于CAR-T细胞的临床研究报告中，仅有90份(35%)来自于中国，包括84份临床试验结果和6份病例报告。与之相比，≥220份临床研究报告来自于美国和其他国家。
造成中国与美国和其他国家在CAR-T研究报告数量上巨大差异的原因可能是：①国内CAR-T细胞临床试验在中国申请注册的时间相对较晚，且大多数都处于早期阶段，主要目的是验证安全性。②中国的大多数试验都是由研究人员赞助的非商业试验，可能没有潜力开发成药物。这种差异也表明，中国的许多CAR-T细胞临床试验没有正式实施，也没有来自大型、多中心人群的临床数据。
追根溯源：中国特色背景是推动细胞治疗大步向前的基石
尽管中国在免疫治疗领域起步较晚，但在专用CAR-T细胞疗法的研发数量上，中国似乎已经超过了美国和欧盟，这与以下中国特色因素密不可分：①有利的政府支持；②对CAR-T疗法的需要和需求；③增加的资本流入；④生物技术公司之间的多边合作。
国家和地方政府的扶持政策
CAR-T细胞治疗在中国的高速发展与NMPA对细胞治疗的监管密切相关：
2019年，中国国家发展和改革委员会发布了《产业结构调整指导目录(2019年版)》，作为指导国内外在华投资以及政府部门管理地方投资项目的文件；
2022年5月10日，国家发展和改革委员会发布了《生物经济发展第十四个五年规划》，作为中国首个生物经济五年规划，明确提出建立国家生物技术战略科技机构，鼓励在生物经济发展方面取得突破，实现中国科技自力更生。同时强调，要大力发展先进诊断技术和细胞疗法，加强产业与学术合作，加快相关技术转化和临床应用，推动再生医学和精准医疗新模式。
此外，CAR-T细胞治疗在中国的高速发展离不开国家政策的大力支持（建立产业园、税收减免和财政支持等），这些政策促进了生物医药产业，尤其是以免疫细胞治疗和干细胞治疗为代表的细胞治疗行业的发展，使细胞治疗成为最受欢迎的领域之一：
截至2019年，中国已建立18个自由贸易试验区，覆盖全国主要地区。包括河北、海南、重庆和天津在内的一些区域已经将细胞和基因疗法的发展作为高度优先事项。
自2019年以来，中国的地方政府建立了专门的细胞治疗产业园区以促进其发展，其中包括上海张江细胞产业园、南京中国细胞谷和天津滨海新区。
中国细胞疗法的风险投资持续扩张
自2017年以来，全球对细胞治疗的资金投入有所增加。2016年1月1日至2021年11月14日，全球细胞治疗领域融资总额超过120亿美元。其中，2021年细胞治疗领域的融资金额达45亿美元，占2017年以来融资金额的37%。中国的融资情况与全球保持一致，2018年-2021年间，中国细胞治疗市场投融资持续扩大。2021年投融资事件111起，约为2020年的两倍，融资金额达30.5亿美元，比2020年增加11亿美元。
推动投资进入中国市场的因素显而易见：①按支出计算，中国是全球第二大医疗保健市场，近年来在癌症和慢性疾病等领域对于专业药物的需求有所上升。②中国代表着除美国外全球最大的商业机会——吸引着那些寻找新收入来源的制药公司。③中国的生物技术产业在应对COVID-19大规模流行期间发挥着重要作用并不断进步，同时政府给予其越来越多的激励措施。
政府、学术界和生物技术公司积极进行多边合作
在中国政府相关支持(包括政策改革、人才培养和资金支持)举措的鼓舞下，中国现在正在与跨国公司争夺国内创新药市场的份额。与此同时，地方政府正在与行业领导者结成联盟，以促进区域基础设施（如细胞存储和生产设施），进而支持细胞治疗的商业化。
学术界、生物技术公司和中国政府正在共同努力制定行业标准，并鼓励私人资本加入。此外，以地方政府为主导的研究机构、医院和企业之间的合作进一步促进了细胞治疗行业的发展。
总结
细胞疗法已经成为一种创新疗法，但在过去很长的一段时间，中国对于细胞疗法的监管不当，中国关于细胞疗法的政策和法规也反映出政府在将细胞疗法归类于医疗技术或药物方面的犹豫不决。中国有意通过宽松的监管方式促进细胞治疗的创新和发展，但也加强了对未经证实的细胞干预的监管，特别是自2012年发生医疗混乱之后。
在强有力的政策支持下，中国已成为细胞和基因疗法发展的领导者，已完成或正在进行的临床研究数量居全球第二，2017年至2019年期间，中国政府已授予数千项细胞治疗相关专利。此外，中国政府建立了透明的细胞治疗监管审批框架，并为合格的细胞治疗产品和组织提供了快速注册通道，进一步推动了中国细胞治疗行业的发展。
中国对细胞治疗的监管也为国外商业化CAR-T细胞治疗企业通过合作的方式进入中国提供了范例，但仍需要基于风险和回报考虑对合作的可能性和合作模式进行全面评估。通过授权和投资，外国公司可以与中国同行合作，在中国建立强大的知识产权组合。
尽管细胞治疗在中国蓬勃发展，但该行业仍面临许多不确定性和挑战：
①对当地遗传资源的严格保护和监管
②日益拥挤的管线
③高水平的地方监管
④市场准入的不确定性
⑤医疗服务系统在细胞治疗机制方面缺乏经验。
未来，基于中国的特定文化和实际需求，中国可能会继续调整其研究政策和监管方法：通过不断改进细胞治疗法规，进而实现更规范、更细致和更知情的流程。
Xiaolei Li, et al. Regional empowerment through decentralised governance under a centralised regulatory system facilitates the development of cellular therapy in China. Lancet Haematol 2022; 9: e942–54.
责任编辑：Luna
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