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ALPINE研究中期分析：泽布替尼治疗复发/难治CLL/SLL结果优于伊布替尼

2022年11月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

新一代BTKi的设计初衷是疗效更强，副作用更少。全球开放式III期ALPINE研究旨在头对头比较泽布替尼和伊布替尼治疗复发/难治CLL的结果，中期分析显示，泽布替尼的ORR更高，PFS更优，房颤/房扑发生率更低，显示出良好的获益风险比。

研究设计

慢性淋巴细胞白血病（CLL）发生率4.2/10万/年，化学免疫治疗可改善其预后，近年包括B细胞受体抑制剂在内的非化学治疗改变了CLL治疗模式。

第一代Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼是初治和复发/难治CLL的标准治疗，其不良事件（AEs）主要为激酶脱靶抑制相关，如出血、房颤、室性心律失常和高血压，约16%-23%患者因AEs而停用治疗。里程碑式的RESONATE研究中伊布替尼治疗复发/难治CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），37%患者因疾病进展（PD）停用伊布替尼，高危患者（del[17p]和/或TP53突变）的中位无进展生存（PFS）为40.7个月，无突变患者56.9个月。

泽布替尼（BGB-3111）是强效不可逆二代BTKi，对BTK抑制更具选择性，脱靶作用低于伊布替尼。泽布替尼的BGB-3111-AU-003研究中CLL/SLL患者（82%；101/123例复发/难治患者）的外周血单核细胞和淋巴结均显示泽布替尼完全持续的BTK占有率，中位随访54.1个月（初治）和43.7个月（复发/难治），21%患者因PD停用泽布替尼，10%因AEs停用泽布替尼，房颤/房扑发生率4.9%；初治患者预估2年PFS为90%，复发/难治患者91%，中位随访47.2个月；Del（17p）/TP53患者的2年PFS率82%，复发/难治CLL患者的总缓解率（ORR）95%。

研究方法

ALPINE是一项全球多中心开放式随机III期研究，比较泽布替尼和伊布替尼治疗复发/难治CLL的结果。主要终点是研究者评估的ORR。计划的中期分析拟于首批415例患者入组12个月后进行。

研究结果

2018年11月1日至2020年12月14日，共纳入652例患者。前415例患者随机接受泽布替尼（n=207）或伊布替尼（n=208）治疗，中位随访15个月，泽布替尼组ORR（部分或完全缓解）（78.3%；95%CI 72.0~83.7）显著高于伊布替尼组（62.5%；95%CI 55.5~69.1；双侧P<.001）。Del（17p）/TP53突变（80.5%和50.0%）和del（11q）（83.6%和69.1%）亚组也是泽布替尼治疗患者的ORR高于伊布替尼（表１）。泽布替尼组12个月PFS率（94.9%）高于伊布替尼组（84.0%；HR 0.40；95%CI 0.23~0.69）（图1），房颤发生率低于伊布替尼组（2.5%和10.1%；双侧P=0.001），心脏事件、大出血和导致治疗中断/死亡的AEs发生率更低。

表1 所有患者和del(17p)/TP53患者的ORR

图1 PFS和OS。（A）所有患者Kaplan-Meier预估PFS；（B）±del(17p)/TP53患者Kaplan-Meier预估PFS；（C）所有患者Kaplan-Meier预估OS

研究结论

泽布替尼是不可逆二代BTKi，旨在最大限度提高BTK占有率，减少脱靶抑制，从而提高疗效，减少副作用。随机III期ASPEN研究首次比较了泽布替尼和伊布替尼治疗Waldenström巨球蛋白血症。ALPINE是第二项比较泽布替尼和伊布替尼的随机III期研究，除性别外，二组的人口统计学和基线疾病特征[包括del（17p）/TP53突变]平衡。

ALPINE研究中，所有患者和分子亚组[包括del（11q）和难治del（17p）/TP53]患者，均是泽布替尼组的ORR高于伊布替尼组。多个敏感性分析以及研究者和中心评估ORR的高度一致性均支持泽布替尼的治疗结果更优。关键次要终点PFS还不成熟，目前泽布替尼组PFS明显长于伊布替尼组，OS、缓解持续时间和治疗失败时间的趋势亦是泽布替尼组优于伊布替尼组（伊布替尼组的PFS率和≥PR-L率与RESNATE研究相当）。

ALPINE研究中，泽布替尼导致停药或死亡的AEs发生率低于伊布替尼，与ASPEN研究一致（导致停药的AEs分别为4%和9%，导致死亡的AEs分别为1%和2%）。泽布替尼的房颤发生率显著低于与伊布替尼（2.5%和10.1%；双侧P=0.001），与ASPEN研究一致（2.0%和15.3%；单侧P=.0004）。泽布替尼组无患者发生导致治疗中断的心脏AEs，伊布替尼组有7例患者（2例房颤，心脏骤停、心力衰竭、心肌梗死、心悸和室颤各1例）。泽布替尼组腹泻发生率（16.7%）（可致治疗中断的AE）虽低于伊布替尼组（19.3%），但未达统计学差异，而ASPEN研究中泽布替尼组所有级别腹泻（21%）明显低于伊布替尼组（32%）。泽布替尼和伊布替尼导致治疗中断的高血压发生率相似，分别为0（0.0%）和1（0.5%），ASPEN研究中泽布替尼组高血压发生率（11%）低于伊布替尼组（16%），且在18个月时趋于平稳，而伊布替尼组仍持续存在高血压风险，二组的时间-事件曲线明显分离。

参考文献

Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma: Interim Analysis of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2022;JCO2200510. doi:10.1200/JCO.22.00510

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna