前列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）的更新建议：去势抵抗性前列腺癌的试验设计和目标-PART 2精翻。
表2. 基线评估标准PCWG2 vs PCWG3 | ||
评估指标 | PCWG2（2008） | PCWG3（2015） |
组织学 | 未提及 | ①病理报告：腺癌；具有小细胞/神经内分泌特征的腺癌；纯小细胞癌。 ②报告初始Gleason评分。 ③可考虑转移部位的再次活检。 |
临床 | 病史及体格检查 | ①年龄、疼痛、止痛药使用量、体能状态、合并症、病史和体格检查。 ②既往局部治疗、诊断时的TNM分期和PSA。 |
系统治疗 | （多西他赛）化疗前或化疗后 | ①按给药顺序记录所有系统治疗（单药或联合用药），包括开始和停止日期、剂量和频率、疾病阶段，以及根据PSA对治疗的反应（若有）。 ②记录既往治疗的进展类型（PSA、影像学、临床症状）。 |
放疗史 | 未提及 | 部位、剂量和治疗时间。 |
血液相关标志物 | PSA、睾酮 | ①患者：血常规，肝肾功能（包括白蛋白、ALK、LDH），睾酮 ②肿瘤：PSA及cPSA。 ③可选：CEA，嗜铬粒蛋白A，神经元特异性烯醇化酶，CTC。 |
影像学 | ||
前列腺（床） | 直肠内MRI | 保留，前列腺区域MRI横断面成像（如适用） |
淋巴结 | CT：仅评估2cm的淋巴结大小变化。 | CT or MRI: ①短径：≥1.5cm（可测量/显著性）；1.0~1.5cm（不可测量/非显著性）；＜1.0cm（非病理性）。 ②分别记录盆腔和盆腔外的淋巴结病灶（分别最多记录5个）。 ③记录既往病灶情况（是否增大）及新发病灶的位置。 |
内脏 | CT: 按 RECIST评估 | CT or MRI: ①分别记录转移部位（肺、肝、肾上腺、中枢神经系统等），每个部位记录最多5个病变。 ②长径≥1.0cm（可测量/显著性）；＜1.0cm（不可测量/非显著性）。 ③记录既往病灶情况（是否增大）及新发病灶的位置。 |
骨 | 99mTc MDP | 记录新发病灶的位置。 |
生物标志物 | 未提及 | 考虑对转移灶或局部复发病灶进行重新活检，以确定生物学特征。 |
患者自报结果 | 未提及 | 疼痛评估、阿片类镇痛药的使用量、身体机能（功能状态）、健康相关的生活质量；疲劳；PRO-CTCAE。 (推荐使用经过验证的PRO工具) |
入组标准
入组标准定义的人群应该对特定治疗具有较高的获益可能。这些标准可以基于临床特征和实验室指标，这些指标通常具有判断预后、预测疗效或反映安全性的特点。
患者人群特征及病理学
1 基线评估
PCWG3对疾病基线评估进行了补充（表2），包含：组织学；放疗史；既往系统治疗的开始时间、持续时间和反应；血液生物标志物的评估；患者自报结局（PROs）；影像学检查；重复活检结果（必要时）；提示预后和药物敏感性的血液分子标记物如（HRRm，BRCAm，PTEN等）。
2 既往系统治疗
为了更好地定义和描述患者入组时的疾病状态，并探索治疗方案之间潜在的相互作用，PCWG3建议按用药顺序记录既往所有治疗方案。理想的情况下，应记录每个治疗方案的开始和停止日期，或至少是持续时间；药物剂量和给药周期；用药时的疾病阶段；以及进展类型(生化、影像学和/或症状进展)。对治疗的反应根据药物治疗后PSA或影像学变化进行分类(如下图所示)。其他临床生物标记物（如影像学检查或疼痛）也应该尽量记录。
3 既往放疗
记录所有放射治疗（原发部位以及转移部位）的信息，包括：日期、方式、次数、单次剂量以及总剂量等。既往应用放射性同位素治疗的细节也应当记录。
4 组织及病理学亚型
为了更好地选择治疗方案，PCWG3鼓励在考虑新的治疗方法时通过对转移灶进行活检或使用基于血液的诊断方法（如循环肿瘤细胞、循环核酸检测），或个体因素（例如骨转换或免疫功能标志物）对肿瘤进行生物学表征分类。
尽管已经描述了许多前列腺癌组织学亚型，但只有小细胞癌是一个独特的类型，它仅占新诊断前列腺癌的不到1%，首选治疗方法是类似于治疗小细胞肺癌的细胞毒性方案。值得注意的是，治疗中出现的神经内分泌前列腺癌（T-NEPC）与原发的小细胞表型不是同一类型。
血液生物标志物
1 基线测量
血液学、肝肾功能的基线评估对于评估预后、预测治疗反应和安全性至关重要。多变量分析表明血红蛋白Hb（血常规）、碱性磷酸酶ALP（肝功能）、白蛋白（肝功能）和乳酸脱氢酶LDH（肝功能）是明确的预后因素，应纳入所有研究。
睾酮：PCWG3保留了去势的定义，即睾酮水平≤50ng/dL(0.50ng/mL或1.73 nmol/L)，鼓励使用敏感性为1至2ng/dL的超敏睾酮测定方法。
骨骼标志物：关于成骨活性和破骨活性的生化指标经常被报道，但很少用做入排标准指标15。虽然不是必需的，但在某些情况下，它们可以作为判断预后和进行药效学研究的指标。
免疫功能：血清细胞因子、抗体反应、t细胞亚群功能以及特异性抗原检测指标越来越多地被纳入试验。但除了绝对淋巴细胞计数和中性粒细胞与淋巴细胞比值以外，大多数都没有达到必要的分析效度水平。
PSA和其他肿瘤标志物：PSA升高通常作为肿瘤进展最先出现的指标，随之出现影像学和临床症状的进展。所有研究均应进行PSA检测，尤其是将其作为主要终点的研究，应在中心实验室进行PSA检测，以减少偏倚。PCWG3保留了PCWG2对于PSA进展标准的定义。对于nmCRPC，PCWG3建议记录PSA倍增时间(PSADT)，并将药物开发重点放在较短时间内出现转移/症状、死亡风险较大的患者身上（计算PSADT的首选方法见附录）。血液中的其他标志物，如嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶和癌胚抗原，尚未在前瞻性研究中得到充分验证（表2）。
CTC计数：通过对基线和治疗期间CTC计数进行有效性分析是目前领域的研究热点。多个CTC检测平台正在开发，CellSearch(Janssen Diagnostics, rariitan, NJ)是目前FDA唯一批准的CTC检测平台，该检测应用上皮细胞黏附分子阳性的免疫磁流体吸附技术从全血中捕获CTC细胞并进行计数。基线CTC计数＜5个 vs ≥5个/7.5毫升全血进行分界，已被证明是治疗后CRPC患者生存的独立预后因素。虽然CTC计数作为抗肿瘤作用指标的优势和局限性还有待进一步研究，CTC计数可作为动态筛查的终点，也可用作生物分析以确定肿瘤组织来源。
2 患者自报结局（PROs）
强调以患者为中心的重要性，PCWG3建议报告患者在研究过程中的感受。疼痛是最确定的PRO，并且与生存率低和生活质量下降相关。当疼痛是一项研究的重要研究终点时，PCWG3建议在开始治疗前几天进行基线评估，使用FDA推荐的一系列测量方法，包括疼痛强度、疼痛对活动的影响和阿片类药物摄入量。将开始试验前的疼痛平均得分用作疼痛评估的基线值。疼痛问卷可以采用数字等级量表(0到10)，记录过去24小时内引起的最严重疼痛的强度和不良影响。身体机能也应进行评估，并可在基线和治疗期间使用常用的多项目问卷进行测量，如欧洲癌症研究和治疗组织的身体功能测量生活质量问卷C30（EORTC-QLQ-C30）或患者报告结果测量信息系统(PROMIS)。在基线和治疗期间使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准(PRO-CTCAE)对患者进行不良事件的采集和上报。
3 影像学检查
影像学检查可提供疾病分布、预后、严重程度、生物学和肿瘤反应的重要信息。
4 按病灶部位划分基线
PCWG3保留了PCWG2的建议，并进行适当修改，包括建立、记录和验证测定疾病负担的方法。建议使用层厚≤5mm的增强CT对胸部、腹部和盆部进行检查。对于造影剂不耐受者，可进行腹部和盆部MRI以及胸部CT平扫检查。PCWG3建议入组时报告病灶进展是现有病灶增大，或出现新病灶，还是两者兼有。PCWG3建议对骨以外的病灶，即软组织病灶遵循RECIST1.1评估标准，但建议每个转移部位最多记录5个病灶(例如：肺、肝、淋巴结作为单独的转移部位)，以跟踪转移灶发展情况。骨病灶应单独记录。
前列腺或前列腺床：针对前列腺或前列腺床的特异性影像学检查并不是必须的。原发病灶持续存或可疑原发灶复发时，建议对前列腺或前列腺床进行MRI检查和/或穿刺活检。
淋巴结或内脏：PCWG3建议记录淋巴结病灶的短径和位置：盆腔淋巴结归类为局部病灶，盆腔外淋巴结(腹膜后、纵隔、胸廓或其他)为转移病灶。淋巴结短径≥1.5 cm认为是可测量/显著性病灶，短径1.0~1.5 cm的淋巴结认为是不可测量/非显著性病灶【个人认为此处的measurable译为“显著性”会更加贴合中文语境；因为ture-unmeasurable的病灶才是“真·不可测量病灶”】。
内脏转移灶长径≥1cm认为是可测量/显著性病灶，应按部位（如肺、肝、肾上腺或中枢神经系统）进行记录。鉴于肺转移在mCRPC试验中相对多见(发生率约为7%)，建议常规行胸部CT检查。
PCWG2没有nmCRPC临床试验的指导内容。该人群的研究目的是延迟/防止影像学转移和死亡的发生。除了基本的影像学检查（如骨扫描、CT和/或MRI），PCWG3还建议基于PSADT入组受试者。
骨病灶：PCWG3保留99mTc-亚甲基二膦酸放射性核素骨显像作为骨扫描的标准方法。首先应当记录是否存在骨转移，还建议对疾病负担进行定量，如记录病变数量、骨扫描指数或病变区域（目前还需要对“疾病负担”进行验证）。对于骨扫描的可疑病灶，应使用骨扫描评估表进行连续随访(图A3)。骨显像可疑病灶可进一步应用CT或MRI进行后续评估，并单独随访，但这种辅助影像学检查方法不应常规用于目标病灶的确诊检查。
虽然不同成像方式可以提供不同信息，但由于缺乏病灶评估的标准方法，PET-CT、骨MRI等其他影像学方法应作为新的生物标志物进行独立验证。
神经系统：PCWG3建议对小细胞/神经内分泌肿瘤患者进行MRI或CT检查，并持续对颅脑、脊柱进行MRI检查以诊断和/或监测神经系统损害。不推荐对腺癌患者进行常规脑影像学检查。
受试者入组时的进展类型：仅PSA进展，仅淋巴结病灶进展，骨病灶±淋巴结病灶进展，还是软组织病灶±其他病灶进展。即（PSA only，LN only，Bone±LN，viscera only）。
PCWG3建议记录上述各进展类型的患者比例，因为这涉及患者的预后。还建议报告入组时的影像学进展是否为原有病灶进展、出现新病灶、还是二者兼有。进展标准见表3。
PCWG2中根据不同转移模式定义的5个临床亚型被修改后保留，包括（1）局部复发的CRPC：前列腺癌根治性切除术后复发或放疗+ADT治疗后持续存在，且无远处转移证据；(2) nmCRPC：PSA持续升高，且原发部位、淋巴结、骨或内脏没有确认的转移灶（注：可以接受≤1.5 cm的盆腔淋巴结）；（3）淋巴结转移的mCRPC：骨盆内淋巴结转移(淋巴结短径＞1.0 cm)和/或骨盆外淋巴结转移，并且没有骨或内脏转移的证据；（4）骨±淋巴结转移的mCRPC：确认骨转移，并且无内脏转移证据；（5）内脏±其他转移的mCRPC：包括肺转移、肝转移、肾上腺和中枢神经系统转移，上述应该分别进行报告。建议报告每种转移模式的患者比例。同时鼓励按转移扩散模式对患者进行分层。
5 分子生物学分型
PCWG3强烈支持将肿瘤分子评估纳入临床试验，以更好地理解疾病生物学特征并确定敏感性预测因子，这需要在开始治疗时对患者的肿瘤分子特征进行分析。注意，在初诊时获得的原发肿瘤的分子分型结果可能不足以为去势抵抗阶段的转移部位提供足够的有效信息，因为细胞生长的驱动因素和细胞表面目标分子可以随着疾病进展以及经过治疗后发生改变。
鉴于不同病灶以及血液检测结果可能并不相同，转移病灶的分子生物标志物可以通过活检、CTC、fRNA、fDNA、f蛋白质等多种方法结合评估（如，组织病理+ctDNA）。转移病灶内含有特定突变的肿瘤细胞数量也可能不同，因此，检测结果偏低时可能并不能真实反应肿瘤的分子生物学信息。
6 评估预后
预期生存时间通常使用列线图进行估计。与具有预测价值的分子生物标记物的结合是目前较为热门的研究领域。
附：PCWG3骨扫描评估表
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏
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