编译：Riesling
来源：肿瘤资讯
肿瘤的疗效评价标准是临床治疗方案（药物或其他操作）是否有效的重要参考依据，特别在临床试验中。规范和统一肿瘤疗效评价标准为不同临床试验创造了可比条件。
实体瘤治疗疗效评价标准的发展至今已有半个多世纪的历史。美国国家卫生研究院（NIH）早在1960年代就组织专家制定了肿瘤临床试验的标准与规范，提出以观察肿瘤的大小来作为有无缓解疗效的依据。但随着影像学诊断技术进步，原有标准的测量方法显然已经落后。鉴于此，1979年世界卫生组织（WHO）召开了国际会议，制定了基于影像学变化的实体瘤疗效评价标准，即WHO标准。该标准首次提出了疗效判定的的四个等级：完全缓解（complete response， CR）， 部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD），疾病进展（progressive disease，PD）。WHO标准的测量方法为二维测量法（双径测量法），以肿瘤大小的变化来评判患者对治疗的反应，这一标准对推动疗效评价的规范化、科学化发挥了巨大作用。但随着时间的发展，人们发现WHO标准也有缺陷，如没有对需要测量的病灶及需要进行评价的病灶作一个统一的规定；未明确规定所应测量的最小病灶的大小及所应测量病灶的数量；对判定为PD的标准不确定，是评价单个病灶还是全部肿瘤不明确；同时对已经在临床广泛应用的影像检测手段（CT和MRI）并未提及。因此，造成各研究组之间疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结论。1999年，James等对肿瘤的直径、双径乘积与肿瘤细胞数目之间的关系进行了研究，发现肿瘤长轴的直径与肿瘤细胞数量的变化关系比肿瘤双径乘积与肿瘤细胞数量的变化关系更为密切，因此提出以肿瘤最长径的长度代替面积来测量肿瘤大小的一维测量法（单径测量法）。后续的一些结果也显示一维测量法方法简单且疗效判断更确切。在此基础上，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、美国国立癌症研究所（NCI）及加拿大国立癌症研究所（NCIC）的专家联手对WHO标准进行了修订，于2000年发表了新的实体瘤疗效评价标准——RECIST 1.0标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）。RECIST 1.0标准保留了WHO标准疗效评价对四个等级和以影像学为基础的评价的原则，细化了各个标准的含义。并于2009年进行了修订，即为目前广泛使用的RECIST1.1版本。当然，RECIST标准也有其局限性。例如并不适合于某些肿瘤类型，尤其是那些非外周生长型（如恶性胸膜间皮瘤）和空腔脏器肿瘤（如食管癌）等。
需要注意的是，RECIST标准是依赖肿瘤大小的变化进行评价，由于细胞毒药物发挥作用速度很快，在以细胞毒化疗药物为主的时代，RECIST扮演着极为重要的角色。然而，10余年来出现了新的治疗模式，靶向药物、免疫治疗等的疗效评价对RECIST标准提出很大挑战。多数靶向药物的作用体现在干扰癌细胞的信号通路从而抑制肿瘤细胞的生长，而肿瘤细胞是否死亡并不重要，对整个肿瘤而言，其表现可能就是一个肿瘤大小的稳定、无变化。此外，以抗血管形成为主要作用机制的药物，治疗后常常导致肿瘤坏死并形成空洞或液化，而肿瘤大小并无明显的变化甚至有所增大（但肿瘤内部已无“存活肿瘤”或很少“存活肿瘤”），这时如果按RECIST标准，这些药物在临床试验中并没有显示出很好的抗癌活性，但患者却在无疾病进展期（progression-free survival, PFS）和总生存（overall survival, OS）上有了实实在在的获益，因此再采用RECIST标准来评价这种以稳定肿瘤细胞为主的药物，常常难以客观真实地评价分子靶向药物的疗效，往往低估了药物的评价。
近年来，很多研究者提出了一些改良方案。如在应用伊马替尼治疗胃肠间质瘤（GIST）的过程中发现RECIST标准通常会低估了GIST患者接受伊马替尼治疗后真正的临床获益，不能准确全面的反映患者的疗效状况。2007年，MD Anderson癌症中心的影像学专家Choi认为如果同时考虑到CT检查中肿瘤密度和肿瘤大小两方面的变化，就可以敏感、准确地评估伊马替尼的疗效，因此提出了GIST疗效评价的新标准－CHOI标准。CHOI标准是以肿瘤新生血管和密度改变为基础的新评价标准。虽然CHOI标准是为了评估GIST而发展起来的，但一些临床试验表明，CHOI标准也比RECIST标准更适合一些其他的靶向治疗药物如索拉菲尼或苏尼替尼治疗肾癌的疗效评价。CHOI标准把“缓解”定义为增强CT中肿瘤体积缩小>10%或肿瘤密度下降>15%。目前，CHOI 标准在靶向药物特别是GIST相关的研究中应用越来越多，但尚未得到官方认可。2008年，美国肝脏病研究协会（AASLD）颁布了针对靶向治疗药物治疗肝癌的改良RECIST标准（modified RECIST, mRECIST），提出采用增强扫描动态CT或MRI要避开坏死或液化区，测量其残存肿瘤，以显示造影剂摄取的病变范围或区域即动脉期强化的存活肿瘤（viable tumor）的变化来评估疗效。此外，还出现了SACT标准、MASS标准和PERCIST标准等。
近期发表在Annals of Oncology杂志上的文章，荷兰癌症研究所的研究团队提出了一个新的疗效评价标准“The Time To Progression Ratio”（TTP ratio）。
主要研究方法介绍：
入组人群：晚期多线治疗后，缺乏标准治疗方案的实体瘤患者，年龄18岁或以上，ECOG PS评分<2分，有可以测量肿瘤体积的靶病灶。入组患者接受mTOR抑制剂依维莫司（10mg，qd，po）治疗，直至PD（RECIST标准评定）。疗效评价：所有患者同时采用RECIST标准和TTP ratio进行疗效评价，评估TTP ratio用于肿瘤治疗疗效评价的可行性，PFS、OS和DCR按RECIST标准评定。
TTP ratio计算方法
治疗前TTP1：如上图所示，在未接受依维莫司治疗前，入组患者有一个前瞻性的无治疗观察期，与基线对比，当患者靶病灶的体积增长≥30%时或出现其他新发病灶时定义为进展；从基线到进展的这一时间段定义为TTP1，代表了肿瘤的自然生长速度。这一观察期，肿瘤复查密度为：基线-->4w后-->6w复查一次，若在观察期患者表现出进展的征象，则即时行CT复查。
治疗时TTP2：观察期结束后，给予依维莫司治疗，评价进展的方法同观察期，从给药到进展的时间定义为TTP2，代表了肿瘤在接受治疗后的生长速度。给药期肿瘤复查密度为：8w1次直至RECIST评定为PD（例外：若患者TTP1为4w，则治疗期第一次复查安排在治疗4周后）。
TTP ratio＝治疗前TTP1／治疗时TTP2；TTP ratio<0.7的患者定义为Responder（治疗有响应）。
Cut-off值0.7的确定依据：基于Von Hoff et al.研究的PFS ratio，该研究中，PFS ratio＝TTP2/TTP1，PFS ratio>1.33作为cut-off值，相当于TTP ratio<0.75。而Von Hoff 研究中，TTP1的确定是基于既往治疗，而本研究TTP1确定为无治疗期，因此，本研究采用了更为严格的Cut-off值0.7。
＊注：本研究中以CT作为复查手段，采用半自动分析软件(EncoreUnFoie, v5.0, Image Sciences, UMC Utrecht, the Netherlands 2012)进行靶病灶肿瘤体积测量，靶病灶确立原则依照RECIST标准。以体积增长≥30%作为评价标准是基于van Kessel的研究，对于不同观察者，进行重复病灶评估，体积测量的95%限制区间为［-28.6%, 30.4%］。
在患者治疗期间，同时采用RECIST标准进行疗效评估，此外计算患者的PFS ratio（依据患者最近一次治疗的TTP1作为自身对照）。若患者未能完成TTP1观察期或违背治疗方案、不能进行肿瘤体积测量或非PD原因停药，则不能进行TTP ratio计算。患者在治疗后接受过至少1次的CT评价，则可以进行RECIST疗效评估。
主要研究结果：
研究筛查了73例患者，TTP1观察期出组13例（8例症状恶化，2例开始其他治疗，1例因为既往治疗毒性，1例筛查失败，1例自行要求退出），最终59例患者接受了依维莫司治疗。
43例（73%）患者可以计算其TTP ratio，不能进行TTP ratio估算的原因有：违背方案，非PD原因停药和可测量病灶消失。不同研究者之间采用该方法评价的一致性高（Krippendorff's α-coefficient 0.78），51例（86%）患者可以采用RECIST进行疗效评价（8例患者用药后未进行过至少1次CT复查）。
采用RECIST标准评价，多数患者评定为SD（35例, 59%），1例患者PR，25%患者为PD。采用TTP ratio评价，36%的患者为Responder，37%为Non-responder.
肿瘤疗效评价与总生存的关系：
无论是采用TTP ratio（responder）还是RECIST（SD＋PR）都能很好的区分从治疗中获益的患者，疗效有应答的患者，其总生存亦有延长。
1.采用TTP ratio划分的Responder和Non-responder患者mOS比较: responder vs non-responder: 12m（95%CI 6.0-18.0）vs 4m （95%CI 2.9-5.1），P<0.001.
2. 采用RECIST评价为PR／SD和PD的患者mOS比较: PR／SD vs PD, P<0.001.
3. 采用TTP ratio进一步区分RECIST中评价为SD的患者，20例为TTP ratio responder，8例为non-responder，mOS对比：responder vs non-responder，11m（95%CI，4.4-17.6）vs 5m（95%CI， 3.2-6.8），P＝0.0496. 然而采用PFS ratio无法有效区分RECIST SD的患者。
依维莫司疗效：
基于RECIST评价标准，获得较高疾病控制率（DCR）的瘤种为：乳腺癌（75%）和食管癌（80%），其中1例PR的患者为食管癌；两个瘤种的患者也分别取得了较高的响应率（采用TTP ratio评定）：乳腺癌（75%）和食管癌（60%）.
小结：
本研究提出的TTP ratio可以很好的区分从靶向治疗早期临床试验中获益的人群，TTP ratio与患者的OS相关，并且能进一步区分RECIST SD的患者（细分出SD中的真正获益人群）。该方法的潜在优势在于，校正了患者自身的肿瘤速度这一潜在影响因素，使得不同患者之间的可比性更强。TTP ratio评价方法是否真的能应用于靶向药物早期临床研究，还需要后续更多研究的验证。当然研究者也提到这一方法的缺陷：肿瘤体积测量非常耗时，TTP1观察期患者可能出现症状恶化从而不能接受后续治疗。在观察期也发现部分患者TTP1>100d，这些患者是否真的需要立刻开始治疗（在缺乏标准治疗手段的情况下），如何权衡后续治疗的可能获益和药物的毒副作用？是需要思考的问题。
另外值得关注的是，近年伴随免疫检查点抑制剂诞生的免疫相关的疗效评价标准(immune-related response criteria, irRC)。肿瘤免疫治疗对比细胞毒药物，最特殊之处在于免疫治疗的作用有免疫激活过程，需要一定时间才能够建立起免疫应答，进而转化成长期的临床效应，因此免疫治疗的延迟效应（delayed effect）。研究者普遍认为免疫治疗不能简单的套用用于评价细胞毒药物疗效的RECIST标准，这样会导致不能客观的评价肿瘤免疫治疗的疗效，于是提出irRC，但目前尚处于前瞻性临床验证阶段。
至于未来这些新的标准能否替代传统标准RECIST，还需要经过漫长的探索验证过程。晚期肿瘤治疗的总体目标为提高生活质量和延长患者总生存。以此为准则，结合患者的实际临床获益，而非仅仅影像学的表现，是未来肿瘤疗效评价应该关注的问题。
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责任编辑：king
参考文献：
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