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前沿 | 靶向肺癌不可成药靶点！体内蛋白降解新突破！

2022年11月21日

▎药明康德内容团队编辑

近日，罗氏集团旗下的基因泰克（Genetech）公司和蛋白降解领域明星公司Arvinas合作在知名学术期刊《自然-通讯》发布了PROTAC蛋白降解技术的新突破，有望为SMARCA4 突变型癌症患者提供靶向治疗的新方向。研究者们开发了一种新型PROTAC分子，在体外和体内肿瘤模型中可以针对SMARCA2这个“难以成药”靶点发挥作用，高效、精准地降解致病蛋白。

SMARCA2和SMARCA4是参与调控基因转录和DNA修复过程的关键蛋白酶，两者蛋白序列有着高度的同源性。SMARCA4蛋白与癌症的发生发展相关，发生在SMARCA4基因的功能缺失性突变常见于多种恶性肿瘤，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中。SMARCA2蛋白对于SMARCA4功能缺失的细胞具有一定的功能补偿性，在成年小鼠中，同时敲除SMARCA2和SMARCA4基因将导致小鼠死亡，因此在SMARCA4缺失突变型癌症中以SMARCA2作为治疗靶点吸引了众多药物研发者的关注。然而，由于SMARCA2和SMARCA4蛋白的相似性，当前针对这一靶点的抑制剂分子选择性不佳并且成药难度大，而现有抑制剂分子也因剂量限制性毒性问题无法被应用于临床。因此，如何对SMARCA2蛋白进行安全有效的活性抑制成为了摆在医药研发人员和SMARCA4突变型癌症患者面前的难题。

作为新药研发的热门领域之一，PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）代表了全新的靶向制药策略，用“消灭”蛋白的方式而不是“活性抑制”来彻底实现靶蛋白失活。不同于抑制剂药物的作用方式，PROTAC药物分子的一端可以和靶蛋白结合，另一端则与E3泛素连接酶结合，通过将靶蛋白招募到E3酶上从而使其被蛋白酶体降解。这一策略对于既往被认为“不可成药”的靶点以及癌症患者中经常出现的耐药性问题都可以大展身手。在这篇文章中，研究人员成功开发出了一种靶向性PROTAC分子“A947”，它可以选择性地降解SMARCA2蛋白。

图片来源：123RF

为了探究A947分子对于癌症的治疗效力，研究人员在肺癌细胞系和动物模型中对其进行了一系列测试。SMARCA4突变型的人源NSCLC细胞对A947分子的响应十分敏感，显著优于野生型NSCLC细胞。经过A947处理后，携带SMARCA4突变的人源NSCLC细胞生长受到显著抑制，并且这种生长抑制效应与SMARCA2蛋白降解存在剂量依赖性。此外，A947导致细胞中与SMARCA2相关的基因转录活动被抑制，表明这种PROTAC药物分子对于SMARCA2蛋白有着较好的靶向性。

A947不仅在细胞实验中有着不俗的表现，它在肿瘤动物模型中也展示出良好的活性。研究人员向两种SMARCA4突变型肺癌小鼠注射A947进行治疗，注射后仅4小时，小鼠体内肿瘤中的SMARCA2蛋白便减少了约96%，并在用药后24h达到最大的减少值。伴随着SMARCA2蛋白的减少，相关基因的转录活动也被抑制，这些结果表明A947分子对于SMARCA2蛋白有着良好的靶向性。从抗癌功效上看，A947治疗对SMARCA4突变型肺癌小鼠的肿瘤生长有着显著的抑制效果，在部分小鼠中几乎完全抑制了肿瘤生长，并且这种抑制效果依赖于SMARCA2蛋白降解。在实验中，研究人员也观察到了肺癌小鼠体内SMARCA4蛋白的减少（57%和69%），但减少数值远低于SMARCA2蛋白，表明A947药物分子对于SMARCA2的选择性优于SMARCA4，而这是通过SMARCA2蛋白降解产生“合成致死”效应的关键。最后，研究者还探索了A947分子和其他药物组成联合方案用于癌症治疗的可能性。通过筛选723种实验性药物以及临床获批药物和A947联合使用的抗癌效力，研究者最终将目光锁定在MCL1抑制剂上。在肺癌细胞中，A947介导的SMARCA2蛋白降解与MCL1抑制剂表现出协同作用，这些发现为A947的临床应用提供了更多的可能性。

图片来源：123RF

总而言之，这项研究开发了一种全新的PROTAC药物分子，对于SMARCA2蛋白的选择性远胜过SMARCA4，并且可以与其他药物联合使用以增强肿瘤治疗效果，不仅破解了SMARCA2靶点成药难题，也为SMARCA4突变型癌症患者提供了一种潜在的临床在研疗法。

参考资料：

[1] Cantley, Jennifer et al. “Selective PROTAC-mediated degradation of SMARCA2 is efficacious in SMARCA4 mutant cancers.” Nature communications vol. 13,1 6814. 10 Nov. 2022, doi:10.1038/s41467-022-34562-5

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