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【JCO】急性髓系白血病FLT3-ITD的预后作用

2022年11月16日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

目前FLT3-ITD AML的风险分类和管理主要依赖于诊断时的基因突变和治疗期间残留疾病的动态变化。这项研究表明，虽然FLT3突变是AML发生发展中的晚期事件，但在多数AML复发期间保持稳定，因此基于NGS的FLT3-ITD MRD可用于识别具有严重复发和死亡风险的AML，其作用甚至超过了目前使用的AML风险分层中的预后因素，因此应考虑将FLT3-ITD MRD纳入AML诊疗中。

研究背景

急性髓系白血病（AML）是一种异质性疾病，由白血病干细胞顺序获得特异性驱动基因突变所致。FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）受体基因的内部串联重复（ITD）是AML最常见的遗传学分子异常，导致FLT3激酶结构性活化，白血病细胞不受控制的增殖。通常认为FLT3-ITD是白血病发生的晚期事件，多先于DNMT3A和NPM1突变出现。有研究表明，FLT3-ITD可识别早期复发和治疗结果较差的白血病，AML诊断时存在的一些特征可影响FLT3-ITD的预后作用，包括同时存在NPM1突变和FLT3-ITD克隆大小（即等位基因比率）。

越来越多证据表明，通过检测治疗期间的可测量残留疾病（MRD）来动态评估治疗反应和缓解深度，可改善对治疗结果的预测作用。目前，FLT3-ITD AML的MRD检测是通过多参数流式细胞术（MFC）、突变NPM1实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR）和二代测序（NGS）联合进行。既往通过RQ-PCR和NGS检测FLT3-ITD MRD受患者特异性FLT3-ITD变化限制（即序列、位置和长度），现代测序技术使得精确的FLT3-ITD MRD分子检测成为可能。克隆进化研究表明，活化信号基因突变是晚期事件，如FLT3突变，通常为亚克隆，高达25%AML复发时并不稳定，使得这些标记物不适合MRD检测，因此缺乏系统评估FLT3-ITD MRD作为AML预后标记物的研究。以下这项研究对多中心前瞻性III期HOVON-SAKK研究中新诊断的AML队列进行了基于NGS的FLT3-ITD MRD检测，评估FLT3-ITD MRD对治疗结果的影响以及与各种已确定的MRD预后标记物的相关性。

研究设计

161例新发FLT3-ITD AML患者，诊断时和诱导强化治疗达CR后进行NGS检测。评估FLT3-ITD MRD状态与累积复发率和总生存（OS）的相关性。

研究结果

161例AML患者中47例（29%）存在NGS检测的FLT3-ITD MRD。FLT3-ITD MRD与复发风险增加（4年累积复发率，75%FLT3-ITD MRD和33%无FLT3-IDT MRD；P<.001）和更差OS（4年OS，31%FLT3-ITT MRD和57%无FLT3-ITD MRI；P<0.001）相关（图1）。

多变量分析显示，CR时存在FLT3-ITD MRD对复发（HR 3.55；P<0.001）和OS（HR 2.51；P=0.002）具有独立预后意义，而且其作用超过了多数临床和分子预后因素，包括诊断时的FLT3-ITD等位基因比率和NGS检测NPM1突变或MFC评估MRD（图2）。

图1 FLT3-ITD MRD对生存结果的影响，根据所有患者CR时FLT3-ITD MRD（n=161）的（A）复发率和（B）OS；根据伴NPM1突变患者FLT3-ITD MRD（n=91）的（C）复发率和（D）OS

图2 FLT3-ITD MRD、NPM1 MRD和MFC MRD对生存结果的影响，FLT3-ITD MRD和NPM1 MRD联合（n=91）下的（A）复发率和（B）OS；FLT3-ITD MRD和MFC MRD联合（n=138）下的（C）复发率和（D）OS

研究结论

FLT3-ITD的预后意义一直存在争议，因其可能依赖于等位基因负荷和其他基因突变，特别是NPM1突变。我们对FLT3-ITD AML进行了全面研究，评估诱导化疗达CR后FLT3-ITD持续存在和对治疗结果的影响。结果表明，FLT3-ITD MRD是很强的独立预后因素，可识别具有明显复发和死亡风险的AML。FLT3-ITD MRD优于其他明确的FLT3-ITD AML预后因素，包括NPM1突变和FLT3-ITD等位基因比率。

活化信号基因突变如FLT3-ITD突变通常代表AML发生发展中的晚期事件，可在疾病复发时丢失或获得，因此人们认为与更稳定的白血病驱动突变（如NPM1突变）相比，这些晚期突变的残留疾病的预后价值有限。这项研究表明，多数AML复发期间FLT3-ITD稳定，CR时FLT3-ITD残留是有用的预测复发的临床指标。研究还表明，白血病克隆有残留的基线FLT3-ITD对复发风险影响更大，而持续存在NPM1突变但无FLT3-ITD的AML克隆对复发的预测价值有限。这意味着，同时伴有NPM1突变的FLT3-ITD AML，FLT3-ITD残留疾病较单独检测NPM1-MRD能更好地识别AML复发。未来研究应比较基于DNA和RNA的NPM1突变和FLT3-ITD MRD检测以及使用外周血检测是否会进一步改善MRD监测。

FLT3-ITD MRD不能识别所有AML复发，尽管有足够的NGS测序深度，但超低水平（0.001%）的FLT3-ITD可能被遗漏。通过更深度测序或增加DNA样本，以及具备检测更大FLT3-ITDs和FLT3外显子15的能力时，可进一步提高FLT3-ITD对复发的预测作用。应注意的是，我们只评估了单个时间点的FLT3-ITD MRD，对于FLT3-ITD MRD克隆大小与复发的相关性，纵向监测对预测复发或指导治疗和预处理方案可能更具意义。

这项研究仅对强化疗患者的FLT3-ITD MRD进行了评估，进一步评估包括FLT3抑制剂在内的其他治疗情况下的FLT3-ITD MRD的预后价值也将很有意义，这些患者复发时也可能获得新的FLT3-ITD突变或其他活化信号基因突变。因此有必要将基于NGS的MRD检测扩展到相关的活化信号基因的晚期突变，以评估新的更特异的FLT3抑制剂在根除FLT3-ITD细胞、预防AML复发中的作用。

参考文献

Grob T, Sanders MA, Vonk CM, et al. Prognostic Value of FLT3-Internal Tandem Duplication Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2022;JCO2200715. doi:10.1200/JCO.22.00715

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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