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【中国之声】空间转录组技术为T细胞淋巴瘤研究提供新思路！

2022年11月16日

来源：上海交通大学医学院附属仁济医院血液科

外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)是一组具有成熟T细胞免疫表型的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，包括近29种高度侵袭性的疾病，临床预后差(2017年WHO造血和淋巴组织分类，修订版第四版)。滤泡辅助T细胞(TFH)来源的PTCL (T-FHCL)具有特殊的分子遗传学特征和临床转归特点。通常，T-FHCL的种类包括三种：血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、滤泡性T细胞淋巴瘤和具有TFH表型的结性PTCL。

自2016年Ståhl教授等人首次提出空间转录组的概念，这项新技术在近些年已被广泛应用于对组织mRNA表达与空间位置关系的探究，在2020年被《Nature》杂志评为“十大年度技术”。上海交通大学医学院附属仁济医院杜俊医师在侯健教授支持下和赣南医学院第一附属医院血液科黄走方教授等首次将空间转录组测序技术应用在AITL临床样本中，初步解析AITL的三维空间免疫结构，该文章近期发表在《Frontiers in Bioscience》。

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研究设计

该研究以一例原发性初治AITL患者为研究对象，结合组织学、免疫组化，空间转录组学（10x Genomics Visium），探究AITL的免疫抑制环境，旨在从空间组学的角度挖掘AITL新型治疗靶标。

研究结果

该研究对一例AITL患者样本进行了空间转录组学研究。该样本来自于一位68岁女性患者，因左颈部淋巴结肿大而入院，组织病理检查显示可观察到正常的淋巴管滤泡结构的破坏，以及内皮小静脉的增生；免疫组化结果显示CD3、CD21、CD30、CD5、CD7、Bcl-6、CD2、CD4、GATA-3和PD-1阳性，CD20、CD10、Bcl-2、C-myc、EBER、PAX-5、CD8、GramB、ALK和TIA-1阴性，被诊断为AITL-IV期，无系统性B症状（图1）。

图1 研究流程与AITL患者的诊断和治疗（西达本胺维持）

该研究对外科切除的AITL受累淋巴结进行了OCT包埋和组织处理，在18分钟透化时，检测到具有最少的RNA扩散和最明确的组织结构信号，RNA完整值评分达到8.7，表明获得的病理组织质控合格。
研究人员对CD4+ TFH细胞的生发中心区域（CD4+ TFH-GC）进行了差异基因表达分析(|log2FC|>1，调整后p<0.05)，发现了趋化因子配体CCL17和CCL22表达上调。CCL17和CCL22均属于CCR4轴的主要趋化因子。更重要的是，患者淋巴结的临域关系分析和空间共定位分析显示Treg细胞和CD4+ TFH细胞存在显著的细胞共定位现象（图2）。

图2 AITL临床样本空间转录组测序结果

此外，该研究证实，核心病变区B循环细胞和血管平滑肌细胞（VSMC）水平升高，而NK细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）水平下降，提示该区域处于免疫抑制状态。而免疫防御细胞的分散分布和Treg细胞相关标记物的上调表明恶性T细胞正处于免疫逃逸阶段（图2）。

在接受了6个周期的CHOP方案诱导治疗（包括环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）后，该患者经过正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）和骨髓穿刺评估，目前处于完全缓解（CR）状态。截至2022年7月，常规随访仍在进行，并使用西达本胺维持治疗。

研究结论

综上所述，本研究利用空间转录组学发现了AITL中趋化因子CCL17和CCL22上调，CCL17/CCL22-CCR4调节轴可能在AITL发病机制中起重要作用，对免疫抑制微环境的构成起到核心作用。该结果同时表明，靶向CCR4的生物拮抗剂可能是临床治疗该疾病的一种有益选择。

作者介绍

上海仁济医院血液科杜俊医师为该文第一作者，上海仁济医院侯健教授和赣南医学院一附院血液科黄走方教授为该文共同通讯作者。以上研究得到10x Genomics公司的技术支持。

侯健

主任医师，教授，博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员
中华医学会血液学分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国医师协会血液科分会常委、肿瘤科分会委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国病理生理学会实验血液学分会委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
上海市免疫学会血液免疫专委会主委
上海医学会血液学分会主委
中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

黄走方

博士、硕士生导师、副主任医师

赣南医学院第一附属医院血液内科黄金院区病区负责人、
赣州市血液病重点实验室负责人、
江西省研究型医院学会血液病诊疗专委会副主任委员、
江西省医师协会血液科医师分会委员兼干事、
江西省抗癌协会血液肿瘤专委会委员。

参考文献

Du J, Qiu C, Li WS, et al. Spatial Transcriptomics Analysis Reveals that CCL17 and CCL22 are Robust Indicators of a Suppressive Immune Environment in Angioimmunoblastic T Cell Lymphoma (AITL). Front Biosci (Landmark Ed). 2022;27(9):270. doi:10.31083/j.fbl2709270

排版编辑：Luna

2022年11月17日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

靶向CCR4的生物拮抗剂可能是临床治疗该疾病的一种有益选择