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【JCO】循环肿瘤浆细胞超过2%的多发性骨髓瘤预后极差

2022年11月07日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

识别多发性骨髓瘤（MM）耐药原因和生物标志物有助于理解MM治疗失败并发展新的治疗。这项研究利用基因组数据分析确定了一种与治疗相关的拷贝数畸变（CNA），2q37缺失，其发生率在免疫调节剂（IMiD）耐药状态下增加，因而该区域可能成为IMiD耐药的新标志物。

研究背景

驱动MM发展的遗传改变已有较多研究，包括结构变异、CNA和基因突变。肿瘤遗传/表观遗传改变对药物暴露后生存和肿瘤耐药克隆的影响并不明确，我们曾报道Cereblon（CRBN）的遗传畸变与IMiD耐药相关，CRBN是IMiD和CRBN E3连接酶调节剂（CELMoD）的靶点，包括突变、高水平剪接变体外显子10跳跃、CRBN结构变体和含3p区的CRBN杂合性缺失，对来那度胺（LEN）和/或泊马度胺（POM）治疗表现出强烈的治疗选择。我们假定其他基因的纯合或杂合性遗传改变可影响靶向CRBN药物的活性，故经体外药物遗传学筛查鉴定了对维持IMiD药物敏感性所必需的基因，发现维持CUL4-DDB1-CRBN E3泛素连接酶需要COP9信号体（CSN）复合基因参与。尽管药理学上抑制CSN对许多癌细胞系具有毒性，但在MM中即使减少一个CSN亚基也会导致CRBN蛋白水平降低，LEN疗效降低，因为CSN充当CUL4-DDB1-CRBN E3泛素连接酶的deneddylating“关闭开关”。如果deneddylating活性下降，CRBN蛋白会自动泛素化并降解。

现有研究尚未发现体外筛选的与IMiD作用相关基因的损坏是否与IMiD药物耐药相关。由于MM以CNA为主，筛选出的IMiD反应途径的基因缺失与IMiD药物暴露后的选择是否有关联。这些结果将赋予RRMM基因区域变化新的意义，特别是IMiDs和CELMoDs治疗获得性耐药。

研究设计

使用全基因组测序评估522例新诊断的（ND）、LEN耐药和LEN-后POM耐药MM；对50例有治疗前后标本的MM进行评估。

研究结果与讨论

发现2q37位点缺失可能与IMiD耐药相关

从已发表的药物遗传学筛选中鉴定了可能导致IMiD耐药的候选基因共23个，但突变发生率很低，而拷贝缺失较为频繁（图1B），但各个基因在各时间点上的变化并不一致；含有这23个基因的区域在ND、LEN耐药、LEN-后POM耐药状态下呈拷贝缺失增加的趋势；以LEN-后POM耐药状态下拷贝缺失>10%、从ND至LEN-后POM耐药状态的拷贝缺失增加≥1.5倍作为标准，有3个区域符合标准：a）3p（CRBN位点）；b）17p（MM进展期间发生，是TP53位点，此外还包括3个IMiD反应所必需基因UBE2G1、NCOR1和COPS3）；c）2q37，包含2个CSN成员（COPS7B，COPS8），既往未曾发现其与MM相关（图1C）。 COPS8缺失明显增加，从11/198（5.5%，ND）增加到27/269（10.0%，LEN耐药）和9/55（16.4%，LEN-后POM耐药），p=0.028。COPS7B缺失也明显增加，从8/198（4.0%，ND）增加到21/269（7.8%，LEN耐药）和7/55（12.7%，LEN-后POM耐药），p=0.034。克隆性拷贝缺失病例比例也有增加，ND（36.4%COPS8，50.0%COPS7B），LEN-后POM耐药（77.8%COPS8，85.7%COPS7B）（图1C）。缺失一个COPS7B/COPS8拷贝的患者变化不定，但基因表达显著降低（2个基因均p<0.01，双尾T检验）（图1D）。

图1 LEN-和LEN-后-POM耐药状态下2q37的COPS7B和COPS8缺失率增加

CCF>0.75的2q37缺失病例倾向于PFS更差

LEN耐药的STRATUS队列（n=188）后续POM治疗结果数据以及ND队列RVD诱导治疗结果数据均可用。尽管效力不足，但考虑所有2q37克隆分数时，2q37缺失与未缺失病例的PFS或ORR（31.5%和32.6%，仅STRATUS）均无差异。STRATUS队列的中位PFS为4.6个月，中位POM治疗持续时间4.9个月，可能源自小克隆缺少足够时间导致出现PFS差异。因此接下来分析癌症克隆分数（CCF）>0.75的2q37缺失病例（图1C，箭头），虽然小队列对效力有影响，但CCF>0.75病例倾向于PFS更差（p=0.09），ORR为25%（2/8），这种关系需进一步验证。

2q37缺失可能与LEN/POM暴露相关

对有治疗前后标本的单独MM队列（n=50）进行WGS分析（共127例肿瘤；ND n=32，非LEN/POM暴露n=42，LEN暴露/耐药n=41，LEN-后POM耐药n=12，图2A），追踪LEN/POM治疗后和非IMiD治疗后各时间点由CNA定义的亚克隆获得和/或扩增（图2A-C），5/31（16%）有LEN/POM暴露病例获得含有COPS7B和COPS8的2q37区域的克隆或亚克隆缺失。四例的CNA在LEN/POM暴露前不存在或低于检测值，1例接受过沙利度胺（THAL）治疗的MM在LEN/POM暴露前处于低值，停止LEN治疗后克隆消失（图2Cv）。42个无LEN/POM暴露时间点和32个ND时间点中，含COPS7B/COPS8的2q37缺失仅发生于接受过THAL治疗患者，2例连续检测病例的浆细胞CRBN蛋白水平在2q37缺失后下降（图2D）

体外模拟COPS7B或COPS8部分缺失，可导致CRBN蛋白缺失并降低LEN诱导的生长停滞。

图2 只有含IMiD治疗期间2q37 COPS7B/COPS8缺失的克隆分数增加

参考文献

Jelinek T, Bezdekova R, Zihala D, et al. More Than 2% of circulating Tumor Plasma Cells Defines Plasma Cell Leukemia-Like Multiple Myeloma . J Clin Oncol. 2022;JCO2201226. doi:10.1200/JCO.22.01226

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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