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2022 CSCO｜吴一龙教授：晚期非小细胞肺癌患者的MRD应用情景与术后靶向辅助治疗的停药时机

2022年11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会顺利召开，作为我国肿瘤学界最受关注的领域盛会，本次大会前沿学术进展引人期待。非小细胞肺癌领域未来布局如何？【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院吴一龙教授接受专访，为我们详述晚期非小细胞肺癌患者的MRD应用情景与术后靶向辅助治疗的停药时机，以期为我国晚期非小细胞肺癌诊疗提供指导，切实为晚期非小细胞肺癌患者带来获益。

吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

Q1：目前有CTC，ctDNA和其他新型检测手段来监测肺癌患者的复发状况。您认为未来哪种检测方法会在临床诊疗中更有应用前景?

专家点评

吴一龙教授：疾病监测是实体瘤临床治疗的重要手段。早期发现复发并进行监测、处理，将使患者更有机会获得更长生存。

目前常用的方法仍然是影像学检测，液体活检是未来较有前景的监测方式。目前液体活检的应用状况也相对较复杂，其来源包括CTC（循环肿瘤细胞）、ctDNA（循环肿瘤DNA）、microRNA（循环microRNA）、Exosome（外泌囊泡小体）等四种。从临床应用角度，ctDNA和CTC的应用前景比较清晰，目前已有众多临床试验与回顾性研究证实其效用。而ctDNA相较CTC的检测更为便利、技术发展水平更成熟。

倘若将CTC、ctDNA与单细胞测序结合应用，即发现CTC后进行深度检测来提示疾病进展过程可能会达到更好的疗效。总的来说，ctDNA是一个最有希望进入到临床的监测手段，而CTC与单细胞测序和二代测序结合更有应用前景。

Q2：MRD（微小残留病灶）是一个监测术后患者复发而提出的新概念。在晚期肿瘤的治疗场景下，如靶向治疗和免疫治疗，MRD有可用的空间或者机会吗?

专家点评

吴一龙教授：MRD指传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过分子诊断发现的肿瘤来源分子异常，现在更多称为分子残留病灶。我们在Cancer Discovery发布的研究表明，MRD与预后相关。这里需强调MRD技术必须是成熟的，MRD的技术的成功与否、技术成熟与否的衡量标志就是——经检测后结果阴性的术后患者不复发，这些患者可以定义为可能已经被治愈的患者。

今年，FDA发布了关于MRD在临床肿瘤临床试验上的应用指南，提到目前MRD主要应用在可以进行根治性治疗的患者，包括手术、根治性放化疗。

如果是晚期的病变，则不应称为MRD，因为影像学可检测到。但某些晚期患者经局部治疗消除病灶后，也能使MRD发挥作用。这是针对的晚期患者的一个特定的情况，就是“寡”，寡残留、寡进展、寡转移。

随着新一代的靶向药物和免疫治疗的出现，一些晚期患者经过新型药物治疗后也会出现肿瘤细胞完全被消灭的状况。新辅助免疫治疗后，部分患者达到病理学的完全缓解（pCR），即癌细胞完全消失了。部分晚期患者中也存在达到pCR的患者，不过很难辨别；靶向治疗也同样会出现达到pCR的患者，特别是经ALK-TKI治疗后。
在晚期治疗的场景下，影像学检测无病灶时MRD可发挥作用，包括以下两种场景：1.“寡”，寡残留、寡进展、寡复发；2.经靶向治疗或者免疫治疗达到了完全缓解。
由于晚期患者与早期患者的MRD应用不同，晚期情境下可能并非定义患者是否被治愈，未来还需要更多的证据才能解答。但我们可以利用这段检测不到MRD的周期，给予患者药物假期，药物假期会减少很多的医疗负担、减少治疗所带来的毒性、减少耐药的发生，是一个值得探索的方向。

Q3：如果非小细胞肺癌患者在术后发现EGFR突变，并接受了EGFR TKI辅助治疗，您认为下一步要如何评估停药的最佳时期?有哪些判断依据?

专家点评

吴一龙教授：目前，众多辅助靶向治疗研究，特别是一些3期的临床试验已确定了辅助治疗的疗效，如一代EGFR TKI吉非替尼的ADJUVANT（CTONG1104）研究、埃克替尼的EVIDENCE研究、三代EGFR TKI药物奥希替尼的ADAURA的研究。这三项3期临床试验都证实了EGFR TKI敏感突变患者术后使用EGFR TKI能够减缓复发的时间，而且减缓的幅度较长，长达一年以上或两年以上。
早期非小细胞肺癌手术的目标就是要治愈患者，所有的患者都尽可能地进行长时间观察治疗，CTONG1104与EVIDENCE研究设计为术后接受两年治疗，ADAURA为三年。从临床试验的角度与提供证据的角度来讲，如果达到了这样的治疗时间，我们显然是可以考虑停药的，因为它已经证实了药物延缓疾病复发的效用。

但从探索的角度来讲，ADJUVANT与IMPACT研究（日本）的生存曲线呈现了一个“梭形”结构，前半年两条曲线没有分离，后来就明显分开。但在停药后的1～2年，生存曲线又逐渐汇集。这种梭形的生存曲线实际上提示：如果能够继续用药，患者可能会获益更多。

ADAURA研究中的HR值就更漂亮了，分别是0.17（II/IIIA）和0.20（IB–IIIA），降低83%和80%复发风险。2022 ESMO上ADAURA公布了最新的研究数据，患者使用三年奥希替尼停药后，两条生存曲线似乎也慢慢汇聚，又重复了一代TKI所见到的那种现象——停药后复发率增高。
这样的结果提示：是不是能够服用更长时间EGFR-TKI对我们患者更有利？当然我们现在只能通过生存曲线来推测的。所以我们现在仍然主张的是，使用两年第一代EGFR TKI或使用三年第三代EGFR TKI后可以停药。下一步该如何做呢？我觉得需要我们做更多的探索才能够来回答停药的最佳时期。