转移性乳腺癌（MBC）是一种不可治愈的疾病，其治疗重点是延长患者的总生存期(OS)和提高其生活质量。微管抑制剂艾立布林可有效提高既往接受过治疗的MBC患者的OS，且安全性良好。然而，其引起的神经毒性在不同患者中的严重程度存在差异，受到学界关注。近期发表在《乳腺癌研究》（Breast Cancer Research）杂志上一篇题为Tolerability of eribulin and correlation between polymorphisms and neuropathy in an unselected population of female patients with metastatic breast cancer: results of the multicenter, single arm, phase IV PAINTER study的研究，进一步探索了艾立布林在MBC中的耐受性、安全性以及有效性，并对受试患者进行了基因分型，以评估艾立布林导致的周围神经病变副反应与患者基因多态性的关联。
研究背景
MBC中位生存期仅一到两年。长期以来，化疗方案为临床治疗MBC的主流选择。随着创新药物的问世，MBC的疾病控制情况已经得到显著改善；艾立布林即为乳腺癌领域创新药物中的重要一员。
艾立布林是天然产物软海绵素B的合成类似物，艾立布林通过阻滞有丝分裂过程中纺锤体的形成，导致有丝分裂停滞，继而诱发随后的细胞凋亡；艾立布林还能够干扰微管动力学，在微管生长期抑制其形成；此外，可以重塑血管，改善肿瘤缺氧情况，增加抗肿瘤药物灌注；以及逆转肿瘤细胞从上皮型向间质型转化，降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
两项III期临床试验确证了艾立布林的治疗效果。其一为EMBRACE研究，该研究纳入了762例局部复发或MBC患者，结果显示，艾立布林治疗组的中位总生存期（mOS）显著高于医生选择方案组（13.1个月 vs 10.6个月，P = 0.041）。另外一项301研究则纳入了1102例既往接受过蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗的局部晚期或MBC患者，对比了卡培他滨和艾立布林作为一、二或三线单药治疗的疗效与安全性。尽管艾立布林组和卡培他滨组的mOS结果未见统计学意义的差异，但汇总分析显示，HER2阴性乳腺癌女性亚组从艾立布林治疗中实现了显著获益。
鉴于其与众不同的作用机制和卓越的临床疗效，艾立布林已于2010年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，2012年获得意大利批准，用于治疗至少一种化疗方案后进展的局部晚期或MBC患者，包括用于辅助治疗和转移性治疗的蒽环类和紫杉烷类联合治疗。目前，卡培他滨、长春瑞滨和艾立布林的组合已经成为接受过蒽环类和紫杉烷类药物治疗的患者的推荐首选方案。
在临床研究中，艾立布林体现出了良好的安全性与耐受性，最常见的不良反应是中性粒细胞减少、疲劳和周围神经病变。对于艾立布林的微管抑制所引起的神经毒性，目前尚未明确其发生机制。临床前及组织学研究表明，其诱发机制可能与微管结构受损后导致的神经元内轴突运输中断有关。虽然艾立布林引起的神经毒性通常可以缓解，但不同患者之间发生神经病变的严重程度差异较大，提示个体特征可能影响易感性。
为进一步评估艾立布林的安全性、耐受性以及疗效，PAINTER研究在意大利的MBC治疗队列中应用了艾立布林，记录了受试患者发生治疗相关毒性的情况以及治疗后的生活质量，并探讨了神经毒性与患者单核苷酸多态性（SNP）的相关性。
研究设计
PAINTER是一项多中心的单臂IV期研究（NCT02864030），主要目的是评估艾立布林在MBC患者中的耐受性。次要目的是评估基于治疗持续时间(DOT)和总生存期的疗效，以及探索特定基因多态性与周围神经病变发生率和严重程度之间的关系。
受试患者均以21 天为1个治疗周期，在每个治疗周期的第1天和第8天接受艾立布林1.23 mg/m2静脉滴注。治疗持续至疾病进展或出现无法接受的毒性。研究监测了艾立布林治疗期间和停药后30天内的副反应（AE）。每4个月进行1次生存评估随访。采用EORTC QLQ-C30和QLQ-BR23问卷在每个周期的第1天，或停药后30天评估患者的生活质量。
研究结果
从2014年5月至2018年6月，PAINTER研究招募了意大利20家医院的180例患者。最终159例患者被纳入多态性分析，98例(54.4%)患者可进行生活质量评估。中位随访时间为15.4个月。
图1 PAINTER研究设计及开展过程
基线时，纳入分析的患者平均年龄为59.7岁，64%为Luminal型HER-2阴性MBC；ECOG体能状态评分均为0 ~ 1分，既往因转移性疾病接受化疗的线数平均为5（范围：0~18）。安全性分析中，分别有15.9%和17%的患者报告既往发生神经病变。患者接受中位4.5（范围：1~23）个周期的艾立布林治疗。停药原因主要为疾病进展(82.9%)、失访(4.7%)、医生决策(4.7%)和不良反应(3.5%)。
疗效：中位随访15.4个月时，94例(55.3%)患者死亡，主要由于发生疾病进展(96.8%)。中位OS为12个月(Q1-Q3: 6.4 ~ 21.7个月)。6个月和12个月OS分别为79.1%和49.8%。8例失访患者在DOT分析中被视为截尾数据，162例(95.3%)患者已停止治疗。中位DOT为3.1个月(Q1-Q3: 1.8 ~ 5.1个月)。
图2 受试患者生存情况
182例患者中，145例(85.3%)因治疗失效停药，17例(10%)因毒性或患者/医疗决策停药。治疗后3个月和6个月因无效中断治疗的累积发生率分别为42.1% (95%CI = 34.5 ~ 49.5)和72.3% (95%CI = 64.7 ~ 78.5)。3个月和6个月因毒性中断治疗的累积发生率分别为5.9% (95%CI = 3 ~ 10.3)和9.00% (95%CI = 5.3 ~ 13.9)。
毒性：72例(42.4%)的患者发生了至少1次严重不良反应。最常见的不良反应为中性粒细胞减少和神经毒性。在治疗的前5个周期，所有级别和>1级的神经毒性发生率分别为32.5%和13.2%，所有级别和>2级的中性粒细胞减少发生率分别为35.9%和17.3%。患者的神经病变与艾立布林治疗期间发生较高级别的神经毒性风险相关。但既往神经病变并不影响接受艾立布林的周期数，且未发现神经毒性与OS相关。其他不良反应还涉及胃肠道、皮肤、肝脏及肺部，还有19.4%的患者报告疼痛副反应。
图3 受试患者毒副反应级别及累计发生率
生活质量：98例患者接受了基线QoL评估，其中74例(75.5%)在第3个周期的艾立布林治疗时反馈了QoL问卷。经比较，未观察到患者总体健康状况以及身体、社会、情感、认知等方面存在显著差异。在报告的症状中，只有疲劳和恶心/呕吐存在统计学上的改变。在治疗结束时观察到有统计学显著性的身体功能下降和总体健康状况恶化，并且与症状恶化(疲劳、呼吸困难和便秘)相关。
基因多态性分析：PAINTER基于既往研究选择了15个SNPs，并检测了它们的变异频率，并将每个SNPs的流行率与欧洲的预期流行率数据进行了比较。大多数SNP的流行率与预期流行率一致。只有NDRG1基因上的rs2233335和CAMKK1基因上的rs7214723存在统计学差异，且与较高的神经毒性等级相关。
研究总结
总而言之，PAINTER研究提供了更多艾立布林耐受性及安全性的相关信息。疲劳、周围神经病变和中性粒细胞减少依然是艾立布林治疗最常见的不良反应，但很少患者发生严重的不良反应和严重毒性导致的停药，即使存在毒性不可耐受的情况，也可以通过调整用药方案和剂量的方式解决。
在艾立布林治疗的前三个周期中，患者总体健康状况保持得很好，但在治疗结束时症状进行性恶化。此外，该研究还证实，接受艾立布林治疗的患者发生神经病变的严重程度与患者SNPs之间存在相关性。后续研究需进一步探索这种关联的内在分子机制。如果未来能够深入解析艾立布林治疗副反应与患者基因多态性之间的关系，或将实现艾立布林的个体化治疗，开发出最适合患者的用药方案，规避治疗相关毒性。
La Verde N, Damia G, Garrone O, et al. Tolerability of Eribulin and correlation between polymorphisms and neuropathy in an unselected population of female patients with metastatic breast cancer: results of the multicenter, single arm, phase IV PAINTER study. Breast Cancer Res. 2022 Oct 28;24(1):71. doi: 10.1186/s13058-022-01560-w.
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