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【医诺学院】精准守护肺常关爱 | 周清华教授：精准理念贯穿肺癌外科治疗前后，靶向治疗更广泛应用为患者带来长久生存

2022年11月16日

整理：肿瘤资讯

*以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。

每年的11月是“肺癌关注月”，11月17日则是国际肺癌日，鼓励社会各界提高对于肺癌的准确认识。在当下的精准治疗时代，肺癌作为国内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤受到了广泛的关注，其精准检测、精准治疗的发展也在不断带给我们惊喜。【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院肺癌中心周清华教授为读者分享精准治疗理念在肺癌外科治疗中的应用及进展。

周清华教授

外科学、肿瘤学教授、博士生导师

四川大学华西医院肺癌中心学术主任、肺癌研究所所长

天津医科大学原副校长、天津医科大学总医院原院长
天津市肺癌研究所原所长、天津市肺癌转移重点实验室主任
中国抗癌协会肿瘤转移专委会荣誉主任委员
中国抗癌协会肺癌专委会名誉主任委员
中国卫生部肺癌早诊早治专家组组长
国际肺癌筛查和早诊专家组专家
国际肿瘤转移学会学术委员会委员
美国NIH肺癌早诊标志物专家组专家
美国NIH- EDRN 肺癌专家组专家
《Thoracic Cancer》主编
《中国肺癌杂志》主编

精准理念贯穿肺癌外科治疗全程

周清华教授：精准治疗理念其实并未有太久的历史，但个体化治疗已经是个深入人心的观念。对于肺癌而言，从预防、筛查、早期诊断到内科治疗、外科治疗，都需要追求个体化治疗的理念。在外科治疗角度，术前诊断是一个重要的环节。在20世纪80-90年代肺癌早期诊断以痰细胞学检查及胸部X光片为主，但很快临床工作者发现胸片的肺癌早期检出率并不理想，而国内外多项研究指出，将低剂量CT用于肺癌筛查或肺癌的早期诊断，可以减少早期病灶的漏诊，降低误诊的概率；与胸部X光用于肺癌筛查早诊比较，低剂量胸部CT用于肺癌筛查早诊能降低肺癌死亡30%左右。

回到外科手术本身，精准治疗理念应体现在多方面，最重要的是手术适应症的选择。举例而言，一些患者可能肺部原发病灶很小，但已经出现远处转移，此时远处转移病灶可能无法通过影像学检查发现，但是通过检测血液中的肿瘤细胞可以发现“蛛丝马迹“，或通过对其他肿瘤标志物的检测，去进行更加精准的“个体化”手术适应症选择。此外，随着技术进步，目前我们可以通过三维重建对病灶精准定位，从而为患者尽可能保留更多的肺功能，提高术后生活质量。已有的研究表明：小于2.0cm的早期肺癌在接受肺叶切除或亚肺叶切除后的5年、10年生存率基本上没有差异。

长期以来，肺癌的内科治疗、外科手术后的辅助治疗均是按照病理分型和病理分期来进行的。近年来，随着肺癌分子检测和分子诊断技术的发展，肺癌的内科治疗和术后辅助治疗已经进入按照分子分型进行治疗的时代。同样的，肺癌的治疗也可以根据分子分期来进行治疗。我的团队在20世纪90年代将分子分期和分子分型应用于肺癌的诊断和治疗。例如：（1）外科手术前检测患者的外周血和骨髓中的CTC分子标志物，对患者进行分子分期，临床分期为I、II、III期的肺癌，经分子分期仍然为I、II、III期者，则选择外科手术治疗；（2）如果临床分期为I、II、III期的肺癌，经分子分期为IV期者则先做术前新辅助治疗，新辅助治疗后分子分期降为I、II、III期的肺癌则选择手术治疗，对于分子分期仍然为IV期的患者，则继续内科治疗。同样的，外科手术后的分期过去均按照病理分期来决定术后辅助治疗。我的团队在上个世纪90年代将分子分期引入到肺癌术后分期：（1）手术标本切除的淋巴结组织一半送病理科作病理学N分期，一半淋巴结作分子检测分子分期，并将病理分期与分子分期作比较。病理N分期为N0的肺癌，大约有15%～18%肺癌分子分期为N1肺癌，病理N分期为N1的肺癌，大约有20%～25%的肺癌分子分期为N2肺癌；（2）同时我们也用分子检测方法检测患者外周血和骨髓中的CTC分子标志物，进行分子分期，与病理分期进行比较，病理分期为II期以上的患者均需要进行术后辅助治疗；即使病理分期为I期，但分子分期为IV期的患者必须作术后辅助治疗。我们的研究结果显示：病理分期为I期的肺癌，有17%～22%的肺癌分子分期为IV 期，病理分期为II期的肺癌，有25%～30%的肺癌分子分期为IV 期，病理分期为III期的肺癌，有35%～40%的肺癌分子分期为IV 期。由此可见，分子检测的精确结果可以更好地指导肺癌术后辅助治疗。

此外，随着靶向治疗的发展，肺癌的基因分型也变得愈发重要。驱动基因阳性的肺癌术后患者，接受相应药物的靶向辅助治疗将会获得很好的预后，而驱动基因阴性的患者，则可能需要接受化疗或免疫辅助治疗。除驱动基因外，MRD、ctDNA等检测也随着技术发展逐渐具有更多指导意义。在精准检测指导下的肺癌术后分子病理诊断及分型分期，有助于对不同人群、不同个体采取更精准的“个体化”治疗策略，改善患者预后。目前关于肺癌的精准检测还有大量研究正在进行中，我们期待它们的结果为临床实践带来更多指导。

少见靶点术前新辅助和术后辅助靶向治疗持续探索，为更多患者赢得手术机会

周清华教授：2003年起，以第一代EGFR-TKI的问世为标志，靶向治疗开始进入肺癌临床应用，截止今日EGFR-TKI已经发展至第三代，第四代药物也即将问世。除EGFR外，ALK、ROS1、MET、RET、KRAS等驱动基因的靶向治疗研究也取得了长足进步，ALK-TKI的发展也已经进入第三代。另一方面，靶向治疗也从晚期治疗开始向新辅助治疗、辅助治疗中延展探索。在SAKULA研究中，II-III期ALK+NSCLC患者接受ALK-TKI新辅助治疗3个周期后进行手术，术后继续使用ALK-TKI辅助治疗1年。该研究证明ALK-TKI用于ALK+局部晚期NSCLC新辅助治疗有效，ORR 100%，MPR达57%（n=7）。今年WCLC上公布了一项名为NAUTIKA1伞式研究的数据，该研究探索了少见突变的非小细胞肺癌（NSCLC）接受新辅助治疗的数据，在该研究的ALK队列中，5例接受ALK-TKI新辅助治疗的的II-IIIB期患者既无PD也无降期，但R0切除率100%，安全性良好。

除ALK外，其他靶点的新辅助治疗也取得进展，如BRAF靶点，中南大学湘雅二医院刘先领教授团队近期发表的一项研究中，使用BRAF抑制剂+MEK抑制剂进行新辅助治疗IIIA期 BRAF V600E突变NSCLC患者取得了成功，该患者在使用双靶新辅助治疗2个月后影像学评估达PR，顺利完成手术，并达到MPR，术后继续使用双靶方案进行辅助治疗。BRAF抑制剂+MEK抑制剂新辅助治疗可能可以为一些局晚期的BRAF V600突变患者提供手术治疗的机会。我的团队在临床实践中同样接诊过类似的患者，有些患者甚至分期为IV期，基线存在肝转移、脑转移、骨转移，使用双靶治疗后病灶缓解得很好，部分患者获得手术治疗机会，并获得长期生存。

我的团队近期也发表了MET-TKI新辅助治疗3例局晚期不可切的MET ex14跳突患者的成功病案报道，这3例初始不可切除患者在使用MET-TKI治疗后，肿瘤均有明显缩小并获得了手术机会，成功降期完成手术。此外，在今年的ASCO大会上也公布了MET-TKI新辅助和辅助治疗MET ex14跳突和MET扩增NSCLC的II期研究的研究设计，期待更多MET-TKI也能为早期NSCLC患者带来更多获益。

另外，关于RET靶点，去年的WCLC上也有报道RET抑制剂首个针对早期RET融合的III期RCT研究的方案，评估RET抑制剂对比安慰剂对RET融合阳性IB-IIIA期非小细胞肺癌患者（已完成放疗或手术）的疗效和安全性，期待该研究的结果公布。

结合以上数据，我们可以看出少见靶点靶向治疗不仅为晚期患者带来获益，也为早期或局晚期的患者带来获益，通过术前新辅助靶向治疗，可以达到疾病降期、缩小肿瘤、降低手术风险等效果，为患者赢得很好的生存。虽然这些研究样本量并不大，未来仍需更进一步的大规模高级别临床研究提供更可信的循证医学证据，但我相信这些少见靶点的靶向治疗方案未来也可以像EGFR-TKI一样在术前新辅助治疗与术后辅助治疗中得到广泛应用，为患者带来更长久生存获益。

总体而言，对于肺癌患者，精准的基因检测、分子分型、分子分期非常重要，只有全面了解患者的基因表达情况，进行准确的病理分型、分子分型、分子分期才能给患者提供更精准的、更“个体化”的、更适宜的治疗，最终给患者带来更长久的生存、更高的生活质量、更有尊严的生存。

MCC号TML22111370有效期2023-11-15，资料过期，视同作废。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Lillian

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