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【JCO临床查房】套细胞淋巴瘤的一线治疗：临床试验和现实世界数据冲突时？

2022年11月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）的一线治疗存在诸多选择，但选择适合患者的治疗方案是临床医生面临的一大的挑战。本篇文献详细介绍了一位接受苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗后获得缓解的73岁女性MCL病例；并回顾了MCL一线治疗的前瞻性2期、3期临床试验，以及相关大型回顾性真实世界研究（尽管在某些情况下，真实世界数据可能与前瞻性临床试验数据不一致，但有助于帮助临床医生选择MCL患者的一线治疗方案），重点关注诱导方案的选择以及自体移植和/或利妥昔单抗维持治疗的潜在作用。

接下来，就跟随小编的脚步一起走近MCL的一线治疗吧！

一线生机:
CASE REPORT证实苯达莫司汀+利妥昔单抗一线治疗MCL实现完全缓解

患者治疗经过：

该病例为73岁女性患者，既往有高血压史，因左下腹疼痛而就诊。患者经影像学及实验室检查确诊为最终诊断为MCL， IV-B 期疾病，套细胞国际预后指数 (MIPI) 评估为中等风险。结合扩增指数，其MIPI-c 评分为高/中。值得庆幸的是，患者接受6个周期苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗后达到完全缓解（图1），进而能够进一步接受缓解后治疗。

图1 A）诊断时 18F-FDG PET/CT 扫描的横断面图像，显示左髂腺病。(B) 苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗6个周期后 18F-FDG PET/CT 扫描的横断面图像，显示完全缓解。

病例所带来的临床思考：MCL在诊断和临床管理方面面临着怎样的挑战？

MCL是一种高度异质性的疾病，治疗难度大，部分患者疾病进展缓慢，可能几年内无需治疗干预；而具有大疱性组织学和/或高风险分子特征（如TP53突变）的MCL则可能迅速进展。此外，不同MCL患者的预后因素（如MIPI评分、扩增指数、复杂核型、基因表达谱、KMT2D突变、其他分子突变和微小残留病灶（MRD）、年龄和合并症）存在一定的差异，进一步影响了治疗策略的选择。随着临床研究的持续开展，MCL一线治疗方案也不断丰富，进而引发了更多思考：

患者是否需要治疗？
如果需要治疗，应该选择哪种诱导方案？
患者是否应该接受自体造血细胞移植（auto-HCT）巩固治疗？
患者是否应该接受利妥昔单抗维持治疗（RM）？

针对上述问题，本文进行了深入剖析。

上下求索：
总结相关文献，深入剖析MCL一线治疗现状

诱导治疗现状

MCL 的一线治疗诱导治疗选择较多（表1），可分为强化（含高剂量阿糖胞苷 [araC] 和/或auto-HCT）或非强化治疗。

表1. MCL的诱导方案

强化诱导治疗选择

MD Anderson小组发表了使用R-HCVAD/R-MA方案治疗MCL的结果，中位无失败生存期达4.8年，5.2%的患者死于急性毒性反应，另有6.2%的患者随后发展为急性骨髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）。
Wang等人最近发表了将伊布替尼加入R-HCVAD/R-MA（Window-1试验）的结果，3年的无进展生存（PFS）率为79%。
CALGB/ALLIANCE 组在59909试验中对78例患者进行了类似于R-CHOP的强化方案，即先用甲氨蝶呤，然后用依托泊苷/ARAC，再进行auto-HCT，接受移植患者的中位 PFS 达5年。50403试验在59909试验基础上中加入硼替佐米，移植患者的中位 PFS 达8.5年。
Nordic MCL2 方案（R-maxiCHOP与 R-araC 交替，序贯auto-HCT 巩固治疗）的6年 PFS 率为66%，完成auto-HCT患者的中位PFS为11年。
欧洲 MCL 网络比较了 R-CHOP 交替 R-DHAP 或R-CHOP，并对所有患者计划进行auto-HCT。RCHOP/RDHAP组的中位至治疗失败时间更优（9.1 vs. 3.9年），但血液学和肾脏毒性显著更高。
SWOG 进行了 S1106 随机试验，比较短期R-HCVAD/R-MA 与苯达莫司汀-利妥昔单抗 (BR) 诱导，两组均具有较优的5年PFS(62%~66%)率。而另一项 BR 与 R-araC 交替治疗研究的3年 PFS率为83%。
伴 TP53 突变的 MCL 患者的结局较差，相关研究表明，同种异体 HCT 可能克服与 TP53 突变相关的不良预后； CD19 嵌合抗原受体（CAR） T 细胞治疗此类患者可实现临床缓解。

非强化诱导治疗选择

欧洲 MCL 网络比较了 R-FC 与R-CHOP，尽管 R-FC 疗效更优，但长期疗效不佳且毒性较大。
在 StiL 试验中，Rummel等研究者比较了 BR 与R-CHOP，BR显示出优越的疗效和较小的毒性。
BRIGHT 试验是一项比较 BR 与R-CHOP（或R-CVP）的3期非劣效性试验，BR组的5年 PFS率更优。。
VR-CAP（使用硼替佐米取代RCHOP 中的长春新碱）方案的中位PFS（25个月vs.14个月）优于RCHOP方案。
ECOGACRIN 完成了BR vs. R +硼替佐米诱导治疗的研究，结果显示，加用硼替佐米未改善5年PFS率（两组均为64%），但中性粒细胞减少症和周围神经病变增加。在利妥昔单抗联合来那度胺的5年 PFS 率为64%。
在一项意大利2期试验中，RBAC500方案（利妥昔单抗、苯达莫司汀和低剂量araC）显示出较好的疗效，3年PFS率为76%。
Till 等使用RCHOP+硼替佐米诱导治疗，完全缓解 (CR) 率为45%，5年PFS率为28%。
E1405 试验中，Chang等在改良的 R-HCVAD(VcR-CVAD) 基础上加用硼替佐米，CR 率为68%，4年PFS率为46%。
SHINE 研究使用BR+伊布替尼治疗老年 MCL 患者，中位 PFS 显著改善（81 vs. 53个月），但毒性增加，OS无获益。

移植现状

相关前瞻性试验显示，接受强化诱导（包括auto-HCT）的 MCL 患者的结局良好，中位 PFS 达8-11年，但由于患者筛选标准等多重因素，尚不清楚移植对于改善患者结局的实际价值。

临床研究数据

欧洲 MCL 网络进行的一项研究比较了自体 HCT 巩固治疗 vs. 非移植，结果仅显示与 auto-HCT 相关的 PFS 获益，无 OS 获益。长期随访报告中，PFS获益持续存在，且出现 OS 获益。但亚组分析中，仅接受 CHOP 诱导的患者出现PFS和 OS 获益， R-CHOP 诱导的患者无获益。这表明 auto-HCT 的获益可能取决于 auto-HCT 之前诱导方案的有效性。
目前尚无使用现代 MCL 诱导方案序贯移植的研究发表，两项大型前瞻性试验正在积极开展中

真实世界数据

北欧淋巴瘤小组报告的一项研究证实，将auto-HCT 作为一线治疗一部分的患者的生存结果改善。校正利妥昔单抗、年龄和 MIPI 评分后，多变量分析显示该生存获益持续存在。然而，移植 vs. 无移植登记研究存在选择偏倚，选择移植的患者可能受多变量模型因素以外的因素影响而实现更长生存。
Gerson 等尝试将上述偏倚降至最低，纳入符合移植条件的患者。在未经调整的分析中，接受auto-HCT的PFS和 OS 更优。在多变量分析和倾向评分加权分析中，PFS获益持续存在，但OS无显著性获益，进而表明在未经调整的分析中，一定程度的选择偏倚可能利于 OS 获益
Martin 等人比较了接受 auto-HCT 与未接受 auto-HCT 的符合移植条件的患者，结果显示，接受 vs. 未接收auto-HCT 的患者的中位至下次治疗 (TTNT)时间分别为5 vs. 4年（P =0.10），中位 OS 分别为88 vs.84个月（P=0.40）。

维持治疗

几项随机试验评价了 MCL 一线治疗后接受RM维持治疗的结果（表2）。

表2 利妥昔单抗维持治疗的相关研究

德国低级研究组于2006年发表了一项研究，在 R-FCM 方案中加入RM后，2年 PFS 率从9%改善至45%。
欧洲 MCL 网络研究比较了R-FC vs. R-CHOP，并观察到R-CHOP 组的显著 PFS 和 OS 获益。
2016年德国研究组惰性淋巴瘤 (StiL)MAINTAIN 试验（BR vs. RM）未显示RM组的 PFS 和 OS 更优。
LyMa 试验验证了 auto-HCT 后序贯3年 RM 的影响。与观察组相比，RM组显示出显著的 PFS 和 OS 获益。
Alliance 50403研究探索了两种不同的移植后硼替佐米策略，并证实存在 PFS 和 OS获益，但观察到显著的血液学毒性和神经病变。

实践出真知

MCL一线治疗如何选择？以下干货请收好！
本文通过汇总MCL相关研究数据，对MCL的治疗提出了以下建议：
诱导治疗的选择

对于年轻、健康的患者（年龄小于65~70岁），建议首选 MCL2 诱导方案，并可作为门诊策略；此外还可考虑BR/R-araC。
对于 TP53 突变的患者，建议参加相关诱导治疗临床试验。
对于老年患者，建议使用 BR 或R2。

是否接受移植
当前，对于无重大合并症且体能状态良好的年轻患者（年龄小于65~70岁），auto-HCT仍是首次缓解后的常见治疗策略。未来，EA4151和 TRIANGLE 的结果或许有助于进一步确认auto-HCT 的应用与否。
维持治疗
基于LyMa 试验，建议接受 auto-HCT 的患者接受3年的RM。对于未接受 auto-HCT 的患者，如果患者接受了R-CHOP，建议继续接受至少2年的RM。对于接受 BR 诱导治疗的老年患者，不建议使用RM，若要使用，需监测及预防感染的发生。

图2.MCL一线治疗策略

参考文献

Fenske TS. Frontline Therapy in Mantle Cell Lymphoma: When Clinical Trial and Real-World Data Collide [published online ahead of print, 2022 Sep 28]. J Clin Oncol. 2022;JCO2201661. doi:10.1200/JCO.22.01661

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna