首页 > 文章详情

【中国之声】张磊/杨仁池团队报道全球首例血友病患者基因治疗后无凝血因子输注成功实施膝关节置换

2022年10月27日

撰稿：王泮婧薛峰

来源：国家血液系统疾病临床医学中心

血友病B是由于编码凝血因子IX（FIX）的F9基因突变导致患者体内FIX活性（FIX:C）显著降低的一种遗传性出血性疾病，基因治疗是有望治愈血友病B的唯一方法。尽管全球范围内多种以肝脏靶向腺相关病毒（AAV）为载体、载有表达FIX高活性突变体（FIX-Padua）基因的血友病B基因治疗产品在临床试验中取得较好疗效[1-3]，但无论在动物模型或是人体中，FIX-Padua的体内止血能力是否可以耐受重大的止血挑战仍未可知。而能使终末期（IV期）血友病性关节病患者重获关节健康的方法——关节置换术，被认为是一种对止血能力要求极高的大手术，基因治疗后体内所产生的FIX-Padua，能否在这类大手术中提供理想的止血能力，目前尚无资料。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊/杨仁池团队继2022年7月在《The Lancet Haematology》（IF=30.153）全文发表了亚洲首个血友病基因治疗临床试验结果后，又于2022年10月27日在顶级医学期刊《The New England Journal of Medicine》（IF=176.079）以Correspondence形式发表了题为“ Total Knee Arthroplasty after Gene Therapy for Hemophilia B ”的病例报告。报道了全球首例接受基因治疗后，在无需凝血因子IX输注治疗条件下完成全膝关节置换术的血友病B病例，首次在体内验证了基因治疗后内源性FIX-Padua应对大手术时的止血效果，为接受基因治疗的血友病患者进行手术处理时围手术期的方案制定提供临床依据。

微信图片_20221027111414.png

患者治疗经过

该患者为蒙古族男性青年，因重型血友病B接受FIX-Padua基因治疗，随访1年余，监测FIX:C维持在正常范围内（51.4 IU/dL-85 IU/dL，一期法，图1），无载体相关不良反应、出血事件、靶关节及FIX输注治疗事件发生，但是基因治疗前即存的血友病性关节病进展，严重影响其生活质量。经多学科团队讨论，在围手术期未经FIX浓缩物输注治疗的情况下，患者成功接受了右侧全膝关节置换手术。手术过程中及术后均无过度出血（术中出血量约150mL），手术切口愈合良好。

微信图片_20221027111419.bmp

图1：输注携带FIX-Padua基因的载体BBM-H901后、术前的FIX活性水平。虚线显示的活性水平为40 IU/dL

监测患者围手术期凝血指标：手术日术前FIX:C为50.1 IU/dL，术后下降至46 IU/dL，术后第一天恢复至53.8 IU/dL，维持上升趋势至术后第5天（峰值79.3 IU/dL）后逐渐下降并趋于稳定（约60 IU/dL）（图2）。使用另外一种APTT试剂（Dade Actin）测定的FIX:C水平为使用Dade Actin FSL试剂的测定值的平均（±SD）1.58±0.13倍。其它凝血因子活性在术后轻度下降后恢复至基线水平（图3）。检测凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）也有类似趋势，纤维蛋白原和D-二聚体的升高为术后正常反应，Bethesda法未检测到FIX抑制物产生。
微信图片_20221027111423.png

图2：使用Dade Actin FSL活化部分凝血活酶时间（APTT）试剂，利用一期法测定的FIX活性水平，以及围手术期FIX抑制物的检测

微信图片_20221027111430.png

图3：其他凝血因子（凝血因子II、V、VII、VIII、X、XI和XII）的活性

本病例显示了基因治疗后的体内FIX-Padua在对止血能力要求很高的大手术过程中的良好的止血效果，这种止血能力与一期法测定的FIX:C水平相关。本病例还支持50 IU/dL的FIX:C（即通常推荐用于大手术的FIX:C的下限）足以在大手术中获得良好的止血效果。鉴于本病例是个案，FIX-Padua的体内止血作用及其与FIX:C水平的相关性还有待进一步研究。

作者介绍

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊主任为通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）薛峰主任医师、博士研究生王泮婧及山东省千佛山医院袁振主任医师为共同第一作者。该研究获得国家重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程以及中央级公益性科研院所基本科研业务费等基金的支持。

张磊

医学博士主任医师博士生导师

实验血液学国家重点实验室副主任、血栓止血诊疗中心副主任、中国医学科学院基因治疗重点实验室主任，天津市血液病基因治疗重点实验室主任
“协和学者”特聘教授、中华医学会血液学分会止血与血栓组委员、中华血液学杂志通讯编委。
2016年度协和创新团队，2016年度天津市创新团队，首届“津门医学英才” 。
多年从事出凝血疾病和血小板疾病的诊断与治疗。
已承担国家级课题5项，省部级课题5项，国际合作基金2项。
已在Blood、Leukemia，JCI、Haemetologica, Experiment Hematology 等国内外血液学杂志发表研究论文100余篇。
获国家级奖1项，获省部级奖4项。

薛峰

医学博士，副主任医师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） - 血液内科
现任中华医学会血液学分会第11届委员会血栓与止血学组副组长
中国罕见病联盟血友病学组副秘书长
中国血友病青年协作组常务理事
擅长各类血小板相关疾病及各类获得性和先天性出凝血因子缺乏等血液疾病，尤其擅长血友病的诊治。同时从事血友病相关基础研究工作，承担天津市自然科学基金，获Bayer henophilia award及NNHRF研究等多项科研基金。

点击此处阅读原文

参考文献

1. George LA, Sullivan SK, Giermasz A, et al. Hemophilia B gene therapy with a high-specific-activity factor IX variant. N Engl J Med 2017;377:2215-27.
2. Xue F, Li H, Wu X, et al. Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated virus vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial. Lancet Haematol 2022;9(7):e504-e513.
3. Chowdary P, Shapiro S, Makris M, et al. Phase 1–2 trial of AAVS3 gene therapy in patients with hemophilia B. N Engl J Med 2022;387:237-47.