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前沿 | 《细胞》同日双发！靶向肿瘤内真菌为潜在抗癌疗法？

2022年10月27日

▎药明康德内容团队编辑

曾经，科学家们认为我们身体上数以亿计的微生物只能生活在与外界相连的区域中（比如我们的皮肤、头发和肠道），但过去几年的研究表明实际情况并非如此，微生物们“无孔不入”的能力超出我们的想象，即便是在身体深处的肿瘤中也存在着它们的踪迹。

2020年，以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的癌症生物学家Ravid Straussma博士和世界上其他几个研究小组在肿瘤微环境中成功发现细菌的存在，这个发现启发了他和其他科学家们的进一步探索——如果肿瘤是细菌的家，那么微生物组的另一个主要成员真菌是否也会在肿瘤中定居？近日发表在顶级学术期刊《细胞》上的两篇新论文为这个问题提供了答案，这两篇独立的研究工作在人体肿瘤中都鉴定出了真菌的基因踪迹，并一致性地发现肿瘤中的真菌群落影响肿瘤的发生与进展，并可能可作为预测肿瘤预后的生物标志物和治疗靶点。

这两篇文章的其中一篇来自Ravid Straussma博士课题组和加州大学圣地亚哥分校的合作者，另一篇则来自康奈尔大学Weill Cornell医学院和杜克大学的合作团队。为了找到肿瘤中真菌存在的证据，Straussma博士和组内两名博士后Lian Narunksy-Haziza博士和Ilana Livyatan博士开始研究来自美国、欧洲和以色列各地的肿瘤样本，试图从中寻找真菌DNA的痕迹，并进一步分析不同肿瘤类型内的真菌组成，以获取更多的信息。同时，他们在UCSD的合作者在癌症基因组图谱数据库中检索到了真菌序列，为肿瘤组织中真菌的存在提供了初步证据。另一篇文章的主要完成者，杜克大学和康奈尔大学的科学家们也利用了基因组图谱进行探索，两个小组都找到了他们所寻求的答案。

▲真菌DNA在不同癌症类型中的丰度（图片来源：参考资料[1]）

通过对四个独立队列中所纳入的35种癌症、17,401名患者的组织、血液及血浆样本进行分析，Straussma博士的研究团队在多种常见癌症类型（如胶质母细胞瘤、黑色素瘤、结肠癌、肺腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、骨癌）中发现了真菌DNA的存在。与阴性对照相比，癌症组织中的真菌DNA丰度显著升高，并且不同类型癌症中真菌的群落组成各有差异；肿瘤组织中真菌的丰度显著低于细菌，提示肿瘤组织中的优势菌群也许并不是真菌。而在另一篇研究中，研究人员也观察到了相似的研究结果，并进一步阐明了不同肿瘤样本中的菌群结构特征：比如头颈癌、结直肠癌具有高度相似的真菌组成，胃和消化道肿瘤也是如此，而非消化道肿瘤的真菌群落则大为不同。其中，念珠菌属和酿酒酵母在消化道肿瘤中有着较高的丰度，而芽生菌属和马拉色菌则分别在肺腺癌和乳腺癌中大量存在。

▲不同类型肿瘤中的真菌群落组成（图片来源：参考资料[2]）

两篇研究都指向一个结论——对于特定的癌症类型来说，真菌群落的组成影响着癌症的发生与进展。在Straussma博士的研究队列中，他们发现子囊菌门（A）和担子菌门（B）是肿瘤内真菌群落的优势菌群，在结肠癌中两种群落的比值最高（A/B=8.8），而在黑色素瘤中该比值最低（A/B = 0.86），这一结果与既往在肠道菌群和皮肤菌群中的研究发现相一致，表明组织特异性的菌群生态很可能是造成肿瘤组织中群落组成差异的根源。研究者进一步分析了真菌-细菌和免疫反应之间的关系，发现3种真菌的共存组合（作者将其命名为“myocotype”）很可能驱动了真菌-细菌-宿主免疫反应：F1（马拉色菌属-柱隔孢属-毛孢子菌属），F2（曲霉属-念珠菌属），F3（包括亚罗酵母属在内的多个属）。人体抗肿瘤免疫反应与癌症发生、病程进展、对免疫疗法的响应、乃至患者最终的预后密切相关，真菌组合与宿主免疫反应之间的相关性使其有望作为肿瘤相关生物标志物。正如所料，研究人员发现肿瘤中真菌群落组成对于癌症的诊断和预后判断具有参考价值，某些真菌属的占比可以预测泛癌种的总生存率；临床评估结果表明，组织和血浆中的真菌组成具有诊断和预后评估的应用潜力，并且它们可以与细菌群落一起协同用于癌症的临床评估。

▲不同癌症类型中的真菌组成状况（图片来源：参考资料[1]）

在康奈尔大学/杜克大学的研究中，研究者同样发现了不同癌症类型与真菌群落的关联以及真菌之间的相互作用网络，并鉴定出了相应的“核心菌”。结果表明，白色念珠菌和酿酒酵母菌属是消化道肿瘤中的“核心菌属”，它们推动了肿瘤真菌生态中的多物种整体变化和相互作用。而发生在肿瘤真菌生态中的变化影响着肿瘤免疫环境，继而促进肿瘤的发生和发展。譬如，研究者发现念珠菌与促炎症免疫通路的表达上调相关，特别是在胃癌中；而在下消化道癌症中，念珠菌则与促肿瘤转移和细胞黏附相关的基因表达失调相关。对此，研究人员认为念珠菌可能通过促使肿瘤局部炎症上调、紧密连接通透性增加以及上皮屏障功能丧失来发挥促癌作用。此外，作者还发现念珠菌/酵母菌的比例在早期结肠癌中较低，而当疾病进展至IV期时显著升高，显示念珠菌与肿瘤进展可能有着密切关联。患者的生存率分析结果表明，具有高丰度念珠菌肿瘤患者的生存率显著降低。最后，研究者对原发性结直肠样本进行测序，并对其进行微生物分离培养，在结合RNA检测后发现，下消化道肿瘤组织中存在着活体、具有转录活性的念珠菌。因此，作者认为靶向念珠菌感染与相关炎症的治疗干预，或可成为潜在有效的癌症联合疗法。

图片来源：123RF

一经发表，这两篇文章便引起了学术界的关注，斯坦福大学医学和遗传学副教授Ami Bhatt博士认为，这些研究发现提供了真菌和癌症之间“较好的、严密的联系”。她在采访中评论道：“这些研究提供了相当有说服力的证据，证明肿瘤中可能存在罕见的真菌。”但这些工作也引出了更多有待解答的问题——这些肿瘤中的真菌到底是不是活的？它们为什么在肿瘤中？它们又是如何到达那里的？这些问题有待后续的研究工作给予解答。

有一点是明确的，真菌基因在肿瘤组织、癌细胞和肿瘤内免疫细胞中的存在已被发现。但是这些真菌基因是为什么以及如何出现在肿瘤相关组织中，是个十分令人费解的问题。Bhatt博士猜测，也许是因为癌症抑制了免疫系统，使得真菌能够在这些组织/细胞中生长，而它们在其他身体部位则可能会被免疫系统消灭。亦或者也许免疫细胞吞噬了真菌并把序列带到了肿瘤部位，甚至这些真菌还可能来源于体内/表皮上的微生物，每隔一段时间就会有一些微生物进入身体组织中。

如果真菌的确在肿瘤中生活着，那么它们究竟在做些什么？尽管这两篇研究已经揭示了真菌与癌症发生、进展之间的相关性，但是迄今的实验证据并没有明确指出肿瘤中真菌所发挥的具体功能。研究的完成者之一，Straussman博士认为探明这些问题不仅是未来研究的关键，更是重塑我们对癌症的理解的方式——我们不仅将癌症视为一种疾病，而是一个“生态系统”。

参考资料：

[1] Narunsky-Haziza, Lian et al. “Pan-cancer analyses reveal cancer-type-specific fungal ecologies and bacteriome interactions.” Cell vol. 185,20 (2022): 3789-3806.e17. doi:10.1016/j.cell.2022.09.005

[2] Dohlman, Anders B et al. “A pan-cancer mycobiome analysis reveals fungal involvement in gastrointestinal and lung tumors.” Cell vol. 185,20 (2022): 3807-3822.e12. doi:10.1016/j.cell.2022.09.015

[3] Fungi find their way into cancer tumors, but what they’re doing there is a mystery，Retrieved Oct 14th, 2022, from https://www.statnews.com/2022/09/30/fungi-found-in-cancer-tumors-but-why-is-a-mystery/

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
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