DYNAMIC研究于今年6月份亮相美国肿瘤学会（ASCO）年会，ctDNA检测指导结直肠癌患者辅助化疗的热度星火再起。然而，ctDNA检测技术如何趋向统一？精准化疗之路还有哪些方向可采撷？
让我们跟随中山大学肿瘤防治中心王峰教授在2022中国肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专委会年会上的精彩讲课一起加以回顾和展望！
专家简历
中山大学肿瘤防治中心，内科副主任
MD Anderson肿瘤中心博士
教育部青年长江学者
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会青委会常委
主攻消化道肿瘤的内科治疗，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目在内的省部级基金7项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目研究。作为第一或通讯作者在“JAMA Oncology””Cell Research”“Annals of Oncology”等杂志发表论文40余篇，荣获国家科技进步奖二等奖、中华医学科技一等奖、教育部科技进步奖一等奖等省部级奖项。曾多次获邀在美国肿瘤研究协会年会、中国临床肿瘤学会年会等会议做口头报告。
图：王峰教授（来自CSCO官网）
术后复发转移风险亟待有效评估策略
CSCO指南上关于结直肠癌患者术后复发转移风险评估均基于临床指标，未涉及基因检测（图1）。
图1.复发风险评估
然而，临床上，据此划分的中低危II期患者术后出现复发转移的比例为15%；高危II期及所有III期患者出现复发转移比例则为30%。与此同时，约50%患者存在过度治疗。
为解决这一困境，亟待更好的方式检测微小残留病灶（MRD）以指导肠癌患者外科手术后复发风险的预测。
ctDNA检测定义及优点
液体活检（Liquid biopsy）分析物主要包括循环肿瘤细胞（CTC）、血浆内游离高度片段化DNA（cfDNA）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等。ctDNA是由肿瘤细胞释放到血浆中的单链/双链DNA，携带肿瘤基因组特征，如点突变、插入缺失、重排、甲基化、融合、拷贝数变异等。
区别于传统的组织活检，液体活检具有无创性、操作便捷、可实时动态监测、肿瘤突变景观全面等明显优势1（图2)。
图2.活检技术（左为ctDNA；右为传统活检对比液体活检）
既往Tie J.等人、Reinert T.等人、Parikh AR.等人2-5研究证明，无论是针对哪一阶段结直肠癌（I~IV期）患者，ctDNA检测均对其术后复发转移风险具有一定预测作用（图3）。
图3.探究ctDNA检测预测复发风险的研究
ctDNA检测的代表技术
ctDNA检测方法的选择是目前肿瘤学界面临的挑战之一。
现阶段的代表性策略主要为两大类：Tumor-informed和Tumor-agnostic。
Tumor-informed策略是指对原发肿瘤组织进行测序以鉴定患者的特异基因组变异图谱，然后设计引物定制panel进行个性化的ctDNA检测分析。
其代表性检测平台包括：signartera、Safe-seqS等。
Tumor-agnostic策略则无需原发肿瘤组织的检测，仅依赖于一组预先选定引物/探针设计与癌症类型相关的固定panel（通常合并多组学技术：如突变组、甲基化组、片段组等），进行ctDNA检测。该类检测平台是Guardant Reveal2、4、5、6。
ctDNA监测疗效的作用
经研究证实6，术后/辅助治疗后ctDNA阳性患者肿瘤复发风险显著升高。因此，基于ctDNA检测的指导有助于未来精准辅助治疗策略的完善。那么ctDNA检测能否用于指导辅助化疗？
DYNAMIC研究对该问题做出了回应（图4）。该研究是首个探究ctDNA指导下进行辅助化疗决策的试验，主要终点为2年无复发生存（RFS）率7。
图4.DYNAMIC研究设计
结果显示，ctDNA指导治疗组与标准治疗组的2年RFS率无显著差异（93.5% vs.92.4%）,与此同时，非劣效性结果达成：2年RFS率差异为1.1%（差异率95% CI:-4.1~6.2%,非劣效标准为95% CI 下限在-8.5%以上）（图5-6）。
图5.RFS结果
图6. ctDNA阴性患者vs. ctDNA阳性患者的2年RFS率
尽管ctDNA阴性患者vs. ctDNA阳性患者的2年无复发生存率有所差异（94.7%vs.86.4%）,但回顾既往临床研究会发现：ctDNA阳性患者2年复发率可达至75%~100%;由此可见，ctDNA检测指导下的辅助化疗可以显著降低ctDNA阳性患者的复发风险。
该研究的意义在于证实了：相比于标准治疗，ctDNA指导下II期结肠癌辅助治疗大幅降低了需接受辅助化疗的患者比例且不影响无复发生存；在ctDNA指导治疗组中，术后ctDNA阳性患者能够从术后辅助化疗获益，接受辅助化疗的该类患者，其3年RFS率明显优于既往报道的未行辅助化疗患者；不仅如此，ctDNA阴性患者即使不做辅助化疗复发风险仍很低。
尽管结果可喜，但监测方法的选择和化疗决策的制定仍是目前亟待解决的问题。
基因指导下个体化剂量调整
除了ctDNA检测，肿瘤学界不乏基因指导下个体化剂量调整的相关研究问世。AXEPT研究8是一项中、日、韩合作的开放、随机、III期临床试验，旨在探究mXELIRI±贝伐珠单抗是否劣效于标准FOLFIRI±贝伐珠单抗作为转移性结直肠癌患者的二线治疗。AXEPT研究设计即是基于UGT1A1检测对伊立替康进行个体化剂量调整。若检测出UGT1A1*28或*6纯合子或双杂合子的患者，则伊立替康剂量调整为150mg/m2 。基于UGT1A1指导的mXELIRI剂量精准治疗亦是未来可深入探讨的方向之一。
特殊人群的化疗选择及增效
老年患者使用化疗的副作用明显，目前是否能精准筛查出哪些老年人群适合一线化疗，从而为部分老年人群减去不必要的化疗之苦？Tetsuya Hamaguchi等人9的RESPECT研究似乎对此做出了解答。该研究入组了70~74岁且ECOG-PS评分为2、≥75岁且ECOG-PS评分为0~2的老年转移性结直肠癌患者接受初始治疗。结果显示，无论是在主要终点PFS,还是次要终点OS方面，A组[氟尿嘧啶（5-FU）±亚叶酸（LV）+贝伐珠单抗或Cape+贝伐珠单抗]和B组[mFOLFOX7+贝伐珠单抗或CapeOX+贝伐珠单抗]患者的生存数据均无显著差异，提示基础状态一般的老年患者可选择这种不含奥沙利铂的治疗方案（氟嘧啶类+贝伐珠单抗）作为初始治疗方案。
其实，不仅仅是精准化疗，精准靶向、精准免疫在内的肠癌精准治疗之路亦将是任重而道远！
1.https://mp.weixin.qq.com/s/1wZj1HvdpR0-E20WicHQ2w
2.Tie J, Wang Y, Tomasetti C, et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016;8(346):346ra92. doi:10.1126/scitranslmed.aaf6219
3.Tie J, Cohen JD, Wang Y, et al. Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer [published correction appears in JAMA Oncol. 2019 Dec 1;5(12):1811]. JAMA Oncol. 2019;5(12):1710-1717. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3616
4.Reinert T, Henriksen TV, Christensen E, et al. Analysis of Plasma Cell-Free DNA by Ultradeep Sequencing in Patients With Stages I to III Colorectal Cancer [published correction appears in JAMA Oncol. 2019 Jun 13;:]. JAMA Oncol. 2019;5(8):1124-1131. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0528
5.Parikh AR, Van Seventer EE, Siravegna G, et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-only Circulating Tumor DNA Assay in Patients with Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(20):5586-5594. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-0410
6.Chen G, Peng J, Xiao Q, et al. Postoperative circulating tumor DNA as markers of recurrence risk in stages II to III colorectal cancer. J Hematol Oncol. 2021;14(1):80. Published 2021 May 17. doi:10.1186/s13045-021-01089-z
7.Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022;386(24):2261-2272. doi:10.1056/NEJMoa2200075
8.Xu RH, Muro K, Morita S, et al. Modified XELIRI (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFIRI (leucovorin, fluorouracil, and irinotecan), both either with or without bevacizumab, as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (AXEPT): a multicentre, open-label, randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(5):660-671. doi:10.1016/S1470-2045(18)30140-2
9.A randomized phase III trial of mFOLFOX7 or CapeOX plus bevacizumab versus 5-FU/l-LV or capecitabine plus bevacizumab as initial therapy in elderly patients with metastatic colorectal cancer: JCOG1018 study (RESPECT).Tetsuya Hamaguchi, et al. and Colorectal Cancer Study Group in Japan Clinical Oncology Group (JCOG)Journal of Clinical Oncology 2022 40:4_suppl, 10-10
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