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Atezolizumab联合obinutuzumab和苯达莫司汀治疗既往未经治疗的滤泡性淋巴瘤的安全性和疗效

2022年10月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤 (FL) 是非霍奇金淋巴瘤中最常见的惰性形式。多年来，抗 CD20 单克隆抗体 (mAb) 利妥昔单抗 (R) 联合化疗一直是晚期 FL 的主要治疗方法，与单独化疗相比显著改善患者结局。人源化免疫球蛋白 G1 mAb atezolizumab (atezo) 是一种免疫检查点抑制剂，靶向 FL 患者肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞、外周血 T 细胞和单核细胞上表达的程序性死亡配体1(PD-L1)。靶向 PD-L1 的药物及其与受体 PD-1 和B7.1（也称为CD80）的相互作用近年来在实体瘤治疗中取得了相当大的成功，目前正在进行血液恶性肿瘤的评价。而atezo是一种有吸引力的药物，当添加到 G-化疗治疗 FL 时，通过恢复细胞毒性 T 细胞功能，具有与 G 互补的作用机制，可能可以改善患者结局。为了验证这一假设，研究者发起了一项“atezolizumab联合obinutuzumab和苯达莫司汀治疗既往未经治疗的滤泡性淋巴瘤的安全性和疗效“的研究，并于近日在blood advances上发表了这项研究的结果。

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研究目的

这是一项 Ib/II 期试验 (NCT02596971)，以评估 atezo-G-苯达莫司汀诱导治疗+atezo-G维持治疗在 FL 患者中的安全性和疗效。试验中还评价了接受 atezo-R-CHOP 治疗的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者队列，该分析的结果将单独发表。

研究方法

研究设计：

这是一项 Ib/II 期、开放性、多中心、非随机试验，包含一个初始安全性导入期，在主要入组前进行安全性监测（扩展期）。首例患者于2015年12月28日入组，此文列出的结果的数据截止日期为2020年05月08日。

患者及治疗：

年龄≥18岁、既往未经治疗的1、2或 3a 级 FL 需要治疗的或治疗后复发性/难治性 (R/R)FL 且ECOG体能状态为0~2的患者有资格参加本研究。R/R 疾病患者仅有资格进入安全性导入期。诱导治疗包括第2~6周期第1天和第15天静脉输注atezo 840 mg；第1周期第1、8和15天以及第2~6周期第1天静脉输注G 1000 mg；第1~6周期第1天和第2天静脉输注苯达莫司汀90 mg/m²（28天为一个周期）。EOI 时（第6周期第1天后6~8周）达到完全缓解（CR）或部分缓解 (PR) 的患者接受维持治疗，包括atezo 840 mg（每月第1天和第2天）和G 1000 mg（隔月第1天），持续24个月或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

评价指标：

主要终点是 EOI 时PET-CT的 CR 率，由独立审查委员会 (IRC) 使用改良的 Lugano 2014 标准确定。根据这些修改后的标准，PR的定义需要符合 PET 评估的 PR 和 CT 评估的 CR 或 PR 标准；如果基线时存在骨髓受累，必须在 EOI 时通过阴性骨髓活检确认CR。次要终点包括总缓解率 (ORR) 以及研究者评估的 OS 和PFS。

研究结果

共有40例既往未接受过治疗的 FL 患者入组并接受治疗；2例 R/R FL 患者入组安全性导入期，未纳入当前分析中。大多数患者年龄< 65岁 (85.0%)，为白人 (87.5%)，男女比例为1:1。大多数患者为晚期疾病（Ann Arbor III~IV期：92.5%）。

疗效：临床数据

根据改良 Lugano 2014 版标准，EOI时 PET-CT 上 IRC 评估的 CR 率（主要终点）为75.0%(95%CI，61.3%~85.8%)（表2）。作为次要终点，当使用 Lugano 2014 版或 Cheson 2007 版标准时，EOI时 IRC 评估的 CR 率为75.0%。研究者评估时，采用 Cheson 2007 标准评估的 CR 率为80.0%，采用改良 Lugano 2014 标准评估的 CR 率为85.0%，采用 Lugano 2014 标准评估的 CR 率为87.5%。EOI 时相应的 ORR 范围为85.0%~95.0%（表2）。作为额外终点，维持治疗结束时的 CR 率报告为50.0%（基于 Cheson 2007 标准，研究者评估）。

表2 EOI时的缓解率 (N=40)

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3年时研究者评估的 PFS 和 OS 率分别为80.9%(95%CI，63.9%~90.5%) 和89.3%(95%CI，73.9%~95.9%)（图1）。共有5例患者死亡，所有死亡均由 AE 引起。

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图1 Kaplan-Meier 生存评估. (A)PFS; (B) OS

疗效：MRD分析

在基线时对32/40例患者进行了用于 MRD 分析的淋巴瘤特异性克隆型鉴定。基线时在26/32例患者中鉴定出循环克隆；21例患者在 EOI 时进行重复检测，均为 MRD 阴性（灵敏度10^-5；5例患者在 EOI 时无用于 MRD 分析的样本）。

疗效：生物标志物分析

EOI 反应与 PD-L1 或 CD8 表达（使用 IHC 测量）之间的关系分析显示无统计学显著相关性；然而，atezo-G-苯达莫司汀治疗后观察到的 CR 率略高，PD-L1表达较高。

安全性：

所有患者均发生了至少1例AE，32例 (80.0%) 患者发生了3~5级AE，其中包括5例发生5级（致死性）AE的患者（肺囊虫肺炎 [n=1]、猝死 [n=1]、心脏停搏 [n=1，继发于心肌炎和闭塞性细支气管炎]、腺癌 [可能的原发部位：胃肠道/胆道来源；n=1] 和进行性多灶性白质脑病 [基于 John Cunningham 病毒检测阳性；n=1]）。最常见的 AE 为输液反应 (67.5%)、咳嗽 (57.5%) 和疲乏 (55.0%)。中性粒细胞减少是最常见的血液学毒性，有14例患者 (35.0%) 报告，其次是贫血、发热性中性粒细胞减少和血小板减少（各有4例患者 [10%] 报告）。最常见的3~5级 AE 为中性粒细胞减少、脂肪酶升高和感染性肺炎。19例患者 (47.5%) 因 AE 中止任何研究治疗；这些患者中，3例患者在诱导治疗期中止atezo(7.5%)，3例患者中止G(7.5%)，3例患者中止benda(7.5%)；维持治疗期，16例患者中止atezo(40.0%)，11例患者中止G(27.5%)。

最常见的 SAE 为感染性肺炎（5例患者 [12.5%] 报告）、发热性中性粒细胞减少症（4例患者 [10.0%] 报告）和发热（3例患者 [7.5%] 报告）。最常见的治疗相关 SAE 为发热性中性粒细胞减少（3起事件）和感染性肺炎（2起事件）。

总体而言，29例患者接受了集落刺激因子治疗 (72.5%)。在这些患者中，13例因 AE 接受集落刺激因子治疗（32.5%；中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低和发热性中性粒细胞减少症）。

研究结论

尽管 atezo-G-苯达莫司汀在 FL 一线治疗中有效，但与 G-苯达莫司汀单药治疗相比，atezo-G-苯达莫司汀联合治疗似乎并未提供显著的临床获益。此外，在 G-苯达莫司汀基础上加用 atezo 似乎会增加临床显著 AE 的风险，尤其是免疫相关AE。因此，由于不良的安全性特征，不建议既往未接受过治疗的 FL 患者使用 atezo-G-苯达莫司汀。需要进一步的临床研究关注 FL 的新疗法。

参考文献

Anas Younes, John M. Burke, et al. Safety and efficacy of atezolizumab with obinutuzumab and bendamustine in previously untreated follicular lymphoma. Blood Adv (2022) 6 (20): 5659–5667.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021006131

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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