中国年轻乳腺癌患者更需要卵巢功能抑制（OFS）带来的治疗获益
乳腺癌是中国女性最为常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势，且与西方国家相比呈年轻化1。与年长患者相比，年轻乳腺癌治疗后远处复发的风险更高，生存率更低，对治疗的要求更高2。我国绝经前乳腺癌患者比例更高，约50%~60%为激素受体阳性3,4，辅助内分泌治疗是降低这类患者复发风险的重要手段3。早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)2005年的荟萃分析证实，单独应用卵巢去势/OFS药物能够降低50岁以下乳腺癌患者15年绝对复发风险4.3%（p=0.00001），降低15年死亡风险3.2%（p=0.004）5。新的循证证据如SOFT-TEXT联合分析数据、ASTRPA研究、HOBOE研究等也证实，OFS联合内分泌治疗方案能够为绝经前HR阳性乳腺癌患者带来DFS、OS获益，如下表6。
中高复发风险HR+年轻乳腺癌患者是联合OFS的显著获益人群
基于以上循证医学证据，各大指南均将复发风险作为是否应用OFS的评价标准，并推荐中高复发风险的绝经前HR+乳腺癌患者接受包含OFS的内分泌治疗8-13。
但复发风险的评估标准并不统一，国内指南大多以患者的临床病理特征为关注重点：国家卫健委制定的《乳腺癌诊疗指南(2022年版)》与CSCO 2022指南提出需综合考量年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67增殖指数等对患者的术后复发风险进行分级8-9。2021 CBCS指南除以上几点外，将多基因检测结果也纳入了复发转移风险评估标准10。NCCN 2022年发布的乳腺癌指南和2021 ASCO《绝经前妇女的最佳内分泌治疗》指南均认为对于绝经前HR+乳腺癌患者，年轻、肿瘤分级高以及有淋巴结受累的患者复发风险更高11-12。2021年早期乳腺癌治疗St.Gallen共识指南则认为肿瘤分级、Ki-67和多基因检测（70基因检测、21基因复发评分）可作为评估复发风险的标志物13。
各指南绝经前HR+乳腺癌患者术后中高复发风险定义汇总
综合国内外指南共识，年龄、淋巴结状态、组织学分级和Ki-67是影响绝经前HR+乳腺癌患者复发风险评估的主要因素，继而影响后续辅助内分泌治疗方案的选择。而对于年轻乳腺癌而言，年龄本身即是影响治疗选择的关键，《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》与2021 CBCS指南均明确指出，对于极年轻的（<35岁）乳腺癌患者，在他莫昔芬、OFS+他莫昔芬和OFS+芳香化酶抑制剂（AI）中，更推荐OFS+AI方案8、10。
所有需要化疗的年轻患者都应该进行OFS
2019年ESMO早期乳腺癌指南推荐，对于需要接受化疗且化疗后月经恢复的患者，应强烈考虑在内分泌治疗中加入OFS药物14。2021年St.Gallen共识中，考虑推荐OFS的因素包括：高复发风险、接受化疗后仍处于绝经前状态（94%）、临床分期Ⅱ期乳腺癌且年龄≤40岁（94%）和临床分期Ⅱ期乳腺癌（71%）13。
ASTRRA研究中纳入的人群接受过（新）辅助化疗且未绝经或恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，结果证实接受他莫昔芬5年联合OFS 2年对比他莫昔芬单药治疗5年，显著改善5年DFS（91.1% vs 87.5%）及5年OS（99.4% vs97.8%）15。今年ASCO大会公布了ASTRRA研究8年结果，随着时间的推移，患者的生存获益持续存在，提示对于化疗后仍处于绝经前状态或卵巢功能恢复的患者，应考虑在他莫昔芬治疗中加入OFS7。
图1. ASTRRA研究中DFS获益成果（8年随访，从研究入组时间开始评估）
由于多项高级别证据研究均表明，接受化疗的绝经前HR+患者从OFS治疗中获得显著生存获益，中国年轻乳腺癌（YBCC）专家组建议中高复发风险的绝经前HR+乳腺癌患者接受包含OFS的内分泌治疗，尤其是那些接受化疗后仍有月经的年轻患者（83%的专家认为化疗后仍有月经的患者适用OFS治疗20）。需要注意的是，无论是临床研究还是指南推荐，对于OFS推荐都应当建立在规范化疗的前提下，由于基因检测未普及、部分医师化疗观念落后，临床实践中存在过度应用化疗的问题，今年ESMO报道ADAPT研究16，建议将内分泌治疗反应性作为是否化疗决策的关键因素，我们也期待更多的循证医学证据，帮助识别出可安全豁免化疗的人群。
接受辅助化疗的绝经前女性有 60% 到 80% 治疗后闭经，化疗后闭经的女性比化疗后未闭经的女性有更好的无病生存期，表明化疗的部分获益是通过致卵巢抑制介导的17，化疗后未闭经意味着更强的卵巢功能，更需要加用OFS治疗。而对于化疗后闭经的HR+年轻患者，绝大部分YBCC专家认为仍适用于OFS治疗（对于化疗后停经且高危、化疗后停经且中危的患者，分别有81%和64%的专家推荐OFS治疗）20。此推荐的主要原因是化疗后闭经并不意味着绝经，ASTRRA研究中绝经前<45岁患者在接受化疗后，93.6%在两年内恢复月经。这项在亚洲人群中进行的研究，更贴近中国年轻乳腺癌患者特征，说明化疗后闭经对于绝大多数年轻患者只是暂时的，等待月经恢复将延误OFS应用时机，尤其会影响高危患者的生存获益。
无需化疗的年轻患者也能从OFS治疗中获益
年轻乳腺癌常伴有提示其他高复发风险的病理特征，化疗常常是主流选择，尤其是年龄<35岁的极年轻乳腺癌患者：在SOFT&TEXT研究中，年龄<35岁且未接受化疗的人数非常少(n = 57)。对于绝经前未接受化疗的患者，SOFT-TEXT联合分析数据显示，对比他莫昔芬单药组，他莫昔芬联合OFS增加3.2% DFS绝对获益，依西美坦联合OFS增加5.2% DFS绝对获益。与其他年龄组患者相比，年龄<35岁的年轻女性从OFS治疗中的获益更多18。
图2 SOFT&TEXT联合分析中未化疗组和化疗组DFS获益水平
今年ASCO大会中对BIG 1-98、SOFT&TEXT高危亚组再分析19，高危定义参考Monarch E研究入组标准，包括淋巴结≥4阳性或1-3枚阳性伴组织学3级、pT≥5 cm或Ki-67≥20%的患者，OFS联合AI相比于OFS联合他莫昔芬或他莫昔芬单药，能带来显著的5年DFS获益，并获益在用药早期就开始体现。这说明无需化疗但复发风险较高的患者，仍适用包括OFS的强化内分泌治疗。
NCCN指南也指出，对于复发风险中危的HR+HER2-绝经前乳腺癌患者，推荐pT1-3且淋巴结阴性的患者，当RS评分<26分时，可选择接受化疗或OFS联合辅助内分泌治疗；而淋巴结阳性患者如果不需要化疗，应该进行联合OFS的内分泌辅助治疗11。
图3 NCCN指南对HR+HER2-绝经前患者推荐
因此YBCC共识中，56%投票专家认为无需化疗的HR+年轻患者也适用于OFS治疗20。患者无需化疗不等同于患者不能从OFS治疗中获益，需要结合复发风险和内分泌治疗敏感性，选择最佳的辅助治疗方案。
总结
对于激素受体阳性的乳腺癌，年轻、肿瘤分级高以及有淋巴结受累提示更高的复发风险，具备这些特征的患者需要强化的内分泌治疗方案。结合循证医学证据和YBCC专家组的推荐，需要化疗的患者更能从OFS联合AI治疗中获益，而内分泌治疗联合OFS，同样适用于不需要化疗、复发风险中高危的年轻患者，在一些临床情境下可代替化疗作为辅助治疗方案。
主任医师，硕士研究生导师
广东省妇幼保健院乳腺中心主任
中国妇幼保健协会乳腺保健专业专家委员会 副主任委员
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专委会 主任委员
广东医学会乳腺病分会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科医师工作委员会副主任委员
中国抗癌协会第一届肿瘤整形专业委员会 委员
1.Fan L,et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89.
2.Cathcart-Rake EJ, et al. Breast Cancer in Adolescent and Young Adult Women Under the Age of 40 Years. JCO Oncol Pract. 2021 Jun;17(6):305-313.
3.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2021年版). 中国癌症杂志,2022,32(2):177-190.
4.Feng F, et al. Comparison of epidemiological features, clinicopathological features, and treatments between premenopausal and postmenopausal female breast cancer patients in western China: a retrospective multicenter study of 15,389 female patients. Cancer Med. 2018 Jun;7(6):2753-2763.
5.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005 May 14-20;365(9472):1687-717.
6.Lu YS, et al. Ovarian Function Suppression With Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonists for the Treatment of Hormone Receptor-Positive Early Breast Cancer in Premenopausal Women. Front Oncol. 2021 Sep 14;11:700722.
7.Soo Yeon Baek, et al. Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: 8-year follow-up of the randomized ASTRRA trial. 2022 ASCO. 506.
8.中华人民共和国国家卫生健康委员会. 乳腺癌诊疗指南（2022年版）. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s2911/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74/files/c001a73dfefc4ace889a1ea6e0230865.pdf
9.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南. 2022/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京：人民卫生出版社，2022.4
10.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J]. 中国癌症杂志,2021,31(10):954-1040
11.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2022)
12.Sella T, et al. Optimal Endocrine Therapy in Premenopausal Women: A Pragmatic Approach to Unanswered Questions. JCO Oncol Pract. 2022 Mar;18(3):211-216.
13. Burstein HJ, et al. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1216-1235.
14.Cardoso F, et al. Early breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2019, 30(8): 1194-1220.
15.Kim HA,et al. Adding Ovarian Suppression to Tamoxifen for Premenopausal Breast Cancer: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):434-443.
16.O Gluz, U Nitz, M Christgen, et al. Impact of age, Recurrence Score (RS) and ovarian function suppression (OFS) on endocrine response to short preoperative endocrine therapy (ET): Analysis of ADAPT and ADAPTcycle trials. 2022 ESMO LBA14.
17.Bui KT, et al. Ovarian suppression for adjuvant treatment of hormone receptor-positive early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Mar 6;3(3):CD013538.
18.Francis PA, et al: Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer. N Engl J Med 379:122-137,2018
19.Meredith M. Regan, et al. 2022 ASCO Oral 508.2022中国年轻乳腺癌（YBCC）专家共识
审批号：VV-MEDMAT-76212
审批时间：2022年10月
排版编辑：肿瘤资讯-YJK
苏公网安备 32059002004080号
