肺癌常年位居我国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，其中最常见的类型为非小细胞肺癌（NSCLC），EGFR是NSCLC中最常见的一类驱动基因。在EGFR-TKI的帮助下，EGFR+NSCLC患者的预后得到了很大程度的改善。但对于EGFR+NSCLC患者EGFR-TKI单药治疗外的治疗模式探索目前尚未得到太多结果，无论是一线联合治疗的获益人群选择，还是EGFR-TKI耐药后的后线联合治疗方案，都有待进一步的研究。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】。为方便各位老师随时温故知新，【肿瘤资讯】特此整理各期精粹，本期主题为“EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的进展及思考”。
北京协和医院肿瘤内科副主任医师
北京肿瘤病理精准诊断研究会青年精准诊疗分会副主任委员 秘书长
CSCO青年专家委员会委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青年委员会委员
中国医疗促进会神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心化疗专业委员会委员
北京肿瘤学会临床研究专委会常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌、罕见病的发病机制和基因图谱建立、靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
MRD与ctDNA
2020年肺癌高峰论坛上提出MRD的概念，指通过传统影像学、实验室检查无法发现的微小残留病变，通过液体活检的方式可以检测出0.02的肿瘤DNA，以判断是否仍有微小肿瘤组织残留。
通过MRD可判断辅助治疗的治疗时间长度，也可以判断患者复发与否，从而决定是否进行治疗的再挑战。
液体活检具有其特有优势，可以检测出早期病变，且发现早期病变与肿瘤体积间的相关性，随着监测出的MRD数值升高，提示终将有一天在影像中发现肿瘤。如上图左三图所示，自手术后MRD一直呈下降趋势，切除2h后就已经微乎其微，上图左四则提示术后三天左右ctDNA阳性与否与患者复发的风险及RFS、OS相关。
MRD给予临床重要启示，例如对于IB期肺癌患者，可能仅有5%的患者可从术后辅助化疗中获益，但如何确定这5%患者人群，可能就需要以MRD检测作为判断依据。对于MRD阳性患者，当然需要接受化疗，但MRD阴性患者，或可等到呈MRD阳性时再进行化疗，以达到最大程度权衡利弊。
晚期EGFR+NSCLC治疗进展及思考
上图为第一代、第二代、第三代EGFR-TKI在临床研究中的PFS及OS数据汇总，从图中可以看出，第一代TKI对比的对象都为化疗，而第二代、第三代TKI出现后对比对象为第一代TKI，因为在2019年FLAURA研究发布之前，第一代TKI都作为指南推荐的优选用药。随着FLAURA数据的发表，指南进行了更改，奥希替尼成为优选。
从表中看出，第一代TKI的PFS普遍在9个月左右，第二代TKI则普遍为11个月~15个月，第三代则在19个月左右，包括表中未列出但已于今年ELCC公布的FURLONG研究中伏美替尼。可以说前两代TKI的PFS绝对值及HR风险系数都要逊于第三代。OS方面，第三代及较为优秀的第二代基本可达40个月。
上图为A+T联合用药在晚期EGFR+NSCLC患者中的应用临床研究数据。NCCN指南已经于2021年第二版中将联合方案的推荐证据等级上升至2A，实际在临床数据中也确实观察到PFS的延长。第一代TKI单药PFS普遍在9个月左右，但联合用药时PFS可达14个月~16个月，OS可达50个月，虽然与单药对照组并没有拉开差异，但提示抗血管生成治疗的加入可以进一步延长患者OS。
上表为T+C靶向治疗联合化疗在晚期EGFR+NSCLC患者中的应用临床研究。由于化疗带来的副作用增大，靶向治疗联合化疗始终得不到临床工作者的推崇，＞3级不良反应的比例甚至可达60%以上。上表右起第二列中程颖教授主导的JMIT研究是最早观察到靶向治疗联合化疗对PFS改善的临床研究，后续多项研究都可观察到PFS的改善，可达20个月左右，但OS方面始终未能得到差异。目前FLAURA2研究仍在进行中，我们期待该研究带来延长生存的同时保证安全性的惊喜。
A+T/T+C联合治疗最佳获益人群
最常见的两类EGFR突变：19del与21L858R整体看来都可从A+T方案中获益，似乎21L858R患者获益更为显著，其原因可能与21L858R本身突变的复杂性或其原本单药疗效较19del不佳而导致。但无论如何，从PFS绝对数值及HR两项指标看来，21L858R接受A+T方案可获得更显著获益，或许19del突变较为单纯，增加的抗血管治疗仅能增加副作用，甚至副作用影响到患者的获益。
延续共突变患者从联合模式获益更多的思路，我们来看安罗替尼联合埃克替尼一线治疗晚期EGFR+NSCLC患者的临床研究ALTER-L004。该研究中21L858R并未较19del具有更多共突变。该研究中，联合治疗的有效率并未较单药明显增加，依然在70%左右。
在REALY研究与ACTIVE（CTONG1706）研究中，不同合并突变的状态观察到对生存获益的影响。REALY研究中，无论是TP53突变还是野生型，联合治疗的PFS生存曲线都较单药更好，但在TP53突变组中，HR更优，野生型中虽生存获益也有提高，但两者差值并不明显，但整体而言PFS都并不高，不过这也代表具有更大提升空间。在RELAY研究中关于TP53突变的8号外显子状态，8号突变状态的PFS绝对值更差，但改善较为不错，非8号外显子同样观察到联合用药的PFS改善。
在ACTIVE研究中，TP53突变8号外显子同样观察到联合用药更显著的获益。
在CTONG0901研究中，则观察了TP53突变4号及7号外显子的状态对联合治疗对比单药治疗的疗效影响，如图所示，4号/7号突变较野生型具有显著生存差异，且4号对比7号同样观察到显著差异，而非7号对比野生型则无显著差异。
在BENEFIT研究中，主要存在TP53突变，无论其具体突变外显子状态，都可观察到生存获益的显著差异。
对于晚期EGFR+NSCLC患者，究竟应采取联合治疗还是单药治疗，联合治疗应联合抗血管生成治疗还是化疗，无论是上表中研究还是正在进行中的其他研究，通常都将患者进行2×2分组，对于存在伴随突变与不存在伴随突变的患者首先分层，再进行组内的单药与联合治疗对比。
如上图所示，在该研究中，非伴随突变组中，联合治疗与单药曲线多处交叉，提示对于该类患者不应采取联合治疗方案，否则可能在更大花费的同时带来更大副作用，但在伴随突变组中则观察到联合治疗更好的生存获益，应主张对该类患者采取联合治疗，该结果与前述A+T联合方案的结果一致。但该研究曲线并不“光滑”，提示尚需进行更大规模的多中心、随机对照研究以进一步探索。
由于抗血管生成治疗对于颅脑病灶较好的疗效，因此研究者也探索了A+T联合对脑转移人群的疗效。虽然A+T对比单药，总体OS并无显著差异，但由于贝伐珠单抗等大分子抗血管生成单抗对脑部病灶的疗效，OS绝对数值得到了一定程度的延长。
对于存在驱动基因的NSCLC来说，一线脑转移概率在35%左右，后线则在55%~60%。
到底后续应对哪些分层因素进行探索，应该如何寻找真正获益人群？是否为L858R、合并共突变或脑转移，是否应与辅助治疗中的模型一样构建联合治疗模型，相信在未来对于这些分层因素的判断将会更加精细化。
ctDNA早期清除在晚期NSCLC治疗意义
提到早期ctDNA清楚，必须提到Benefit研究，该研究对患者初始血浆DNA进行ddPCR检测，并在2，3，4，5，6周期持续进行ctDNA的检测，观察患者血浆ctDNA的残留与治疗有效率、PFS及OS的关系。
结果如右图所示，对于ctDNA有清除的患者，其PFS较未清除患者有非常巨大的差距，HR达到0.14。
同样，在FLAURA研究中也观察到基线未检测到ctDNA的患者具有更长的PFS（19.1个月vs11.1个月），这也解释了临床研究中部分患者PFS差异巨大的原因，ctDNA的检测及清除占据重要地位。
从第3周和第6周的数据看来，清除比例在五分之三至四分之三，清除得越早，患者具有越长的PFS，但ctDNA清除与否却对治疗有效率未造成影响，可能清除了的患者复发率更低。在一项对比靶向联合化疗与靶向序贯化疗的研究中，虽然序贯治疗组的PFS1+PFS2与联合治疗组的PFS无显著差异，但联合治疗组因为肿瘤体积更低，具有更长OS，该结论类似于ctDNA的清除状况，ctDNA未清楚的患者，残留肿瘤体积更大，复发风险更高，生存更短。
免疫治疗在EGFR-TKI耐药后探索
从WJOG8515L研究看来，免疫单药治疗的有效率不超过10%，特别是针对EGFR、ALK等存在驱动基因的类型中，有效率非常低，而后续化疗的有效率可达到50%~60%，因此此时必然不适合采取免疫单药治疗。
而免疫联合化疗在2021年的WCLC上成为一个巨大亮点，针对EGFR+NSCLC患者，PFS可达到8.9个月，OS可达22.2个月，针对ALK+NSCLC患者则PFS及OS都仅为2.9个月，提示对于ALK+NSCLC仅免疫联合化疗仍然不够，但EGFR+NSCLC可考虑该模式。
该研究仅为II期单臂研究，患者选择可能仍有偏移，尚需更大规模的探索。
Checkmate722及Keynote789两项招募中的III期对照研究令人拭目以待，两项研究皆为针对EGFR-TKI治疗后耐药的患者，对比免疫联合化疗对比单纯化疗。
四药方案中，Impower150已不必赘述，在2021年ESMO Asia上公布的ORIENT-31中，四药组较化疗组治疗有效率提高近一倍，同时PFS也明显延长（7个月vs.4.3个月），曲线未出现任何交叉，各项分层因素均支持联合治疗。
上图中为其他免疫药物联合化疗进行的探索，免疫联合化疗对比单纯化疗、免疫治疗联合化疗单臂、免疫治疗联合化疗联合抗血管四药对比抗血管联合化疗、免疫治疗联合化疗联合抗血管四药对比单纯化疗，这些研究都仍在进行中。
总结
EGFR-TKI辅助治疗已经成为目前EGFR+NSCLC完全切除术后标准治疗方案，对于IB期患者目前可采用奥希替你，对于II期及以后的患者可依据指南采取第一代EGFR-TKI，术后应该MRD及模型判断哪些病人应适用辅助治疗，如果适用，应采取靶向还是化疗。
对于晚期一线患者，联合治疗获益人群更可能为L858R、合并共突变及脑转移患者，当然还需要更大样本的临床研究加以验证。类似MRD概念，早期ctDNA的清除可为患者带来更好的生存，但具体的时间点尚需进一步研究。
对于EGFR-TKI耐药后的患者，免疫治疗单药并不适用，但联合方案具体应采用免疫联合化疗还是免疫联合化疗联合抗血管，则需要进一步的大型III期临床研究得出结论。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：EGFR患者阳性的思考（下集）（第三十五讲）
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