肿瘤相关性厌食症，主要包括癌性厌食症和化疗引起的厌食症，严重降低了癌症患者的生活质量，但至今仍缺乏有效的控制。六君子汤（LJZD）是中医著名的滋补方，因其减轻肿瘤治疗中的不良反应（如厌食）而越来越受到研究者的重视。本期【中医肿瘤资讯】为读者带来了一项关于LJZD改善肿瘤相关性厌食症作用的研究。
论文ID
题目：Research Progress of Liujunzi Decoction in the Treatment of Tumor-Associated Anorexia
译名：六君子汤治疗肿瘤相关性厌食症的研究进展
期刊：Drug Design Development and Therapy
IF：4.319
发表时间：2022.06
通讯作者单位：广东药科大学中药学院
DOI号：10.2147/DDDT.S365292
研究背景
根据国际癌症研究机构的最新数据，2020年全球新诊断癌症病例1930万例，死亡病例近1000万例。化疗是最有效和最常用的治疗癌症的方法之一。然而，厌食是晚期癌症患者最常见的并发症之一，也是抗肿瘤药物最常见的副作用之一。肿瘤相关性厌食症主要包括癌症本身引起的癌性厌食症（CA）和化疗药物引起的化疗性厌食症（CIA），会导致患者摄食量减少、体重下降等不良后果，影响癌症的治疗效果。目前，肿瘤相关性厌食症临床常用治疗手段效果并不理想。例如，黄体酮如醋酸甲地孕酮在临床实践中经常用于预防和治疗肿瘤恶病质。该药除了具有抑制肿瘤的功效外，还具有促进食欲、改善厌食的功效，但会导致静脉血栓形成、钠水潴留、子宫出血、肾功能不全等副作用。鉴于临床上缺乏针对C肿瘤相关性厌食症的有效药物，迫切需要开发安全有效的药物。
六君子汤（LJZD）是中医经典滋补方（源于明代《易学正传》），具有益气健脾，化湿化痰之功效，主治脾虚痰湿。2008年，日本学者的一项划时代的研究发现，在顺铂诱导的厌食症大鼠模型中，Rikkunshito可以通过促进胃饥饿素（ghrelin）的分泌来改善食欲，立即引起了众多学者的关注和研究。临床研究发现LJZD和改良LJZD能有效改善肿瘤相关性厌食症。
鉴于LJZD改善肿瘤相关性厌食症的确切作用，本文从CA和CIA角度总结了LJZD治疗肿瘤相关性厌食症的文献，以期为LJZD的进一步应用提供思路。截至2022年3月，研究人员于PubMed共检索到58篇研究LJZD或Rikkunshito（日本LJZD名称）治疗肿瘤相关厌食症的文章。
CA和LJZD
CA是晚期肿瘤引起的厌食。在晚期肿瘤常引起复杂的全身性疾病“恶病质”，导致厌食、虚弱、肌肉损失和贫血的临床特征，导致生活质量进一步降低。CA在中国传统医学（TCMS）中没有特定名称，其病因多为脾胃虚弱，饮食不消化，情志失调，致使中焦不利，升降失常所致。同时，它也是大多数晚期癌症患者的死亡原因，直接影响肿瘤的治疗效果，增加并发症的发生率，缩短生存时间。CA的主要病理机制是摄食中枢及相关外周信号通路的紊乱。
CA的发病机制：中枢神经系统、外周信号和其他因素
在位于下丘脑内侧底部的弓状核（ARC）中，有两种调节新陈代谢的神经元，一种抑制食欲，如分泌阿片黑皮质素原（POMC）的神经元，另一种促进食欲，如分泌神经肽Y（NPY）的神经元和刺鼠相关蛋白（AgRP）。根据文献报道，在癌症恶病质条件下，将放射性标记的重组人lipocalin-2（LCN2）注射到猕猴体内，发现LCN2可穿过血脑屏障到达下丘脑，通过影响AgRP/POMC神经元来调节食物摄入并导致厌食；POMC神经元可被5-羟色胺（5-HT）激活并通过释放POMC的剪切产物α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）产生饱腹感。下丘脑具有调节体内能量平衡的功能，因此炎症引起的下丘脑功能障碍可导致CA的发生，如白细胞介素-1β（IL-1β）诱导的下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，促进癌症厌食-恶病质综合征（CACS）的发展。同时上调5-HT水平，在一定程度上增强下丘脑厌食神经元的活性，刺激POMC神经元，诱发食欲下降，减少摄食量。此外，促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素-γ（IFN-γ）可能通过血脑屏障直接进入中枢神经系统，与下丘脑中的相应受体结合，促进厌食症的发展。对于食欲促进神经元NPY，体外下丘脑细胞实验表明，5-HT可以干扰NPY的合成、运输和分泌，从而增加摄食量，即5-HT引起的厌食。癌症恶病质的状况可能与NPY系统有关。
此外，在癌症发展早期，副交感神经系统可以感知肿瘤信号并刺激下丘脑组胺能神经元，促使其发出异常的组胺信号。异常的组胺信号作用于下丘脑弓状核、内侧核和室旁核中的组胺H1受体（HRH1）。HRH1受体的激活可介导下丘脑AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活，进一步抑制组胺H3受体（HRH3），从而抑制下丘脑饥饿中枢，诱导CA。总之，肿瘤通过影响中枢神经系统导致CA的主要途径是促进相关蛋白和炎症因子的分泌，从而异常调节下丘脑的食欲相关神经元，激活食欲相关受体。
主要参与调节食欲的外周信号包括瘦素和生长素释放肽。瘦素主要通过与下丘脑神经内分泌途径相互作用来调节食欲，抑制食欲调节相关肽，如NPY和食欲素-A（OX-A），以及刺激激素如POMC。Ghrelin通过刺激生长激素促分泌素受体-1a（GHS-R1a）促进合成代谢激素的增加，可以改善食欲，防止体重减轻，并促进胰岛素和胰岛素样生长因子1等合成代谢因子的产生。主要由结肠L细胞分泌的胰高血糖素样肽1（GLP-1）在孤束核（NTS）中表达，与恶心和厌食有关。研究发现，使用GLP-1受体拮抗剂exendin-9，敲除NTS中GLP-1表达基因，可有效改善CACS模型大鼠的摄食量和体重。肿瘤分泌的白血病抑制因子（LIF）通过激活Janus激酶/信号转导和转离子激活剂（JAK/STAT）信号通路来诱导脂肪细胞脂解并增加血清IL-6和瘦素水平，并影响恶病质相关的脂肪消耗和厌食症。综上所述，肿瘤主要通过影响外周瘦素、生长素释放肽、GLP-1和LIF的分泌并激活它们的中枢受体而引起CA。
此外，中枢组胺神经元与机体的调节行为、生物节律、体温和摄食等基本功能密切相关。例如，组胺信号异常可导致味觉和嗅觉障碍，从而引发CA。另一方面，胃肠道的机械性梗阻、胃排空延迟、消化吸收障碍以及肿瘤生长和压迫周围器官引起的异常体液流失可导致食物摄入减少。图1总结了CA的主要病理机制。
图1. CA的主要病理机制
LJZD在CA防治中的临床应用及作用机制
表格1总结了LJZD在CA研究中的主要指标。表中临床研究分析结果表明，LJZD治疗患者的食欲、体重和Karnofsky体能量表（KPS）评分均有所改善，中医临床症状改变良好，无副作用，患者厌食症减轻，生活质量提高。
表1. LJZD对CA研究主要评价的影响
表中基础研究分析结果表明，LJZD可以通过增加血浆中的葡萄糖二酸来延缓体重减轻，改善肌肉萎缩，减少腹水含量，缓解炎症和厌食；LJZD不仅具有改善荷瘤大鼠厌食的功效，还具有改善胃肠动力障碍、缓解肌肉萎缩、缓解焦虑、延长荷瘤大鼠生存时间的功效，是治疗CASC的有效药物；Rikkunshito可能通过增强ghrelin信号通路以降低其抵抗力来改善CA。
CIA和LJZD
CIA是化疗引起的严重不良反应之一。CIA发生在50%的新诊断癌症患者和高达70%的晚期疾病患者中。CIA的病理机制与多种因素有关，尤其是食欲调节中枢的生理机制紊乱。
CIA发病机制：中枢神经系统、外周信号和炎症因子
在下丘脑弓状核中起作用的NPY和ghrelin是有效的食欲诱导剂。顺铂可降低弓状核细胞中Ca2+浓度，降低NPY和ghrelin反应性神经元产生CIA的活性。同时，顺铂和5-氟尿嘧啶可降低ghrelin水平，抑制下丘脑GHS-R1a受体的活性，从而引起厌食。在化疗的延迟期，顺铂激活NTS中的GLP-1神经元并导致CIA。实验表明，在化疗所致厌食大鼠模型第四脑室注射GLP-1受体拮抗剂，可减少顺铂所致的厌食、体重减轻。在CIA大鼠模型中，发现顺铂可以诱导视上核和室旁核中fos样免疫反应的表达，而催产素（OT）受体拮抗剂可以抑制fos的表达并改善厌食。研究表明，顺铂可影响神经元γ振荡，诱导ARC神经元中γ相位幅度的异常耦合，并激活由caspase-1在神经元中引起的亚硝化应激，从而导致CIA。总体而言，顺铂等化疗药物可以降低下丘脑中促进进食的神经元的活性或诱导导致CIA的异常神经元反应。
有研究发现接受铂类化疗的癌症患者周期内生长分化因子-15（GDF-15）水平较高。通过GDF-15基因敲除小鼠和GDF-15中和剂治疗的实验，结果表明铂类化疗引起的厌食和体重减轻可以得到缓解。日本学者研究发现，切断大鼠迷走神经可降低血浆中酰化ghrelin水平，顺铂可进一步降低酰化ghrelin水平，引起厌食。随后，在大鼠中施用生长素释放肽可以改善由顺铂引起的食物摄入减少。
化疗药物的使用可促进炎性细胞因子的产生并导致CIA。顺铂激活组胺H4受体（HRH4）在细胞中释放TNF-α和IL-1β，从而促进前食欲素原（PPO）mRNA的降解并导致CIA。同时，TNF-α还可以诱导食欲素受体2（OXR2）的泛素化，降低OXR2蛋白的表达以减少摄食量。图2总结了CIA的主要病理机制。
图2. CIA的主要病理机制
LJZD在CIA防治中的临床应用及作用机制
表2总结了LJZD在CIA研究中的主要指标。5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂被广泛应用于治疗化疗引起的不良反应，然而，针对化疗引起的厌食症未得到良好控制。表中临床研究，在评估了患者口服摄入量、厌食、恶心和呕吐的等级以及血浆中酰化ghrelin的浓度后发现，LJZD并未降低化疗有效率，也没有增加化疗的血液学、肝肾毒性等副作用的发生率，且可有效预防顺铂引起的厌食症，疗效与醋酸甲羟孕酮片相当。
表2. LJZD对CIA研究主要评价的影响
结论
综上所述，中医药作为替代疗法在治疗各种癌症方面发挥了有利的作用，且可以与化疗联合使用而不降低其疗效。
六君子汤及其加味方可通过增进食欲、保护胃黏膜、促进消化液分泌来治疗厌食症，其主要治疗机制是激活ghrelin信号通路，产生5-HT2B/2C受体样拮抗作用，保护胃肠道黏膜屏障。研究人员还发现LJZD中的主要生物活性成分（尤其是盐酸麻黄碱、橙皮苷、人参皂苷rg1和大枣苷A）可能通过与肉瘤（SRC）、磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基α（PIK3R1）、丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、蛋白激酶b（AKT1）和其他治疗靶点相互作用，发挥抗炎和抗氧化应激作用治疗CIA。图3总结了LJZD治疗CA和CIA的主要机制。
图3. LJZD治疗CA和CIA的主要病理机制
1、Wu X, Dai Y, Nie K. Research Progress of Liujunzi Decoction in the Treatment of Tumor-Associated Anorexia. Drug Des Devel Ther. 2022 Jun 7;16:1731-1741. doi: 10.2147/DDDT.S365292. PMID: 35698654; PMCID: PMC9188393.
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