Burkitt淋巴瘤/伯基特淋巴瘤是一种具有高度侵袭性的B细胞淋巴瘤，也是增殖最快的人类恶性肿瘤。常见于儿童和青少年，但仅占成人非霍奇金淋巴瘤的1～2%。伯基特淋巴瘤通常具有显著的临床表现，即淋巴瘤快速生长并扩散到淋巴结外解剖部位，包括腹内器官和中枢神经系统(CNS)，因此临床上需要立即对其进行评估。
对伯基特淋巴瘤的深入研究使病毒在肿瘤发展中的作用和标志性的MYC癌基因易位得到了开创性的发现。基因组研究表明，p53和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路存在突变，有助于肿瘤发生。超过90%的儿童和青少年患者可通过高剂量强化化疗治愈，而成人患者更易受到治疗的毒性作用，前瞻性试验表明，只有75%～85%的成人获得长期缓解。研究提示，低强度化疗可能达到大剂量化疗的临床获益；较低的药物浓度峰值可显著降低治疗的毒性作用。尽管一线治疗非常有效，但几乎所有复发或难治性伯基特淋巴瘤患者仍会走向死亡。基于人群的伯基特淋巴瘤回顾性研究表明，成人患者中治疗失败的发生率可能高达35%。因此，目前亟需更新、更安全的疗法。
伯基特淋巴瘤的历史
伯基特淋巴瘤是以爱尔兰外科医生丹尼斯·帕森斯·伯基特（Denis P. Burkitt）命名，他于1958年描述了38名面部肿瘤迅速增大，且最终全部死于肿瘤的乌干达儿童。他推测这些肿瘤是圆细胞肉瘤，并注意到患者颌骨和眼眶受累的独特组合，以及结外扩散至肾上腺、肾脏、肝脏、甲状腺、胰腺、胃和卵巢的倾向。但后来有研究者发现伯基特淋巴瘤的组织学外观与以腹部肿块为特征的淋巴瘤相同，并证实其起源于淋巴细胞。
一个关键的临床发现是伯基特淋巴瘤病例局限于非洲赤道带的特定地理区域，强烈提示与感染性病因之间的环境关联。基于此，病毒学家Michael A. Epstein和Yvonne M. Barr成功培育了1例伯基特淋巴瘤患者的肿瘤细胞，并在电子显微镜下注意到存在具有病毒特征性形态学特征的细胞内颗粒。因此，以这两位病毒学家命名的EB病毒(EBV)成为第一个被认为是人类癌症病因的病毒。
在伯基特淋巴瘤中发现了涉及14号染色体长臂上额外条带的特征性异常，并伴有在8号染色体长臂上相应的物质丢失。这一观察结果促使科学家发现了8号染色体上MYC癌基因和2、14或22号染色体上免疫球蛋白基因座的相互易位，其导致了MYC表达失调和肿瘤增殖失控。伯基特淋巴瘤的地理分布也与恶性疟原虫疟疾全人口流行的地区相关，在根除疟疾计划中取得成功的地区没有报告这一肿瘤。科学家现在已经认识到，在生发中心B细胞内激活诱导的胞苷脱氨酶表达失调导致了MYC染色体易位。小鼠模型中的疟原虫感染可引起延长的生发中心反应和由活化诱导的胞苷脱氨酶引起的染色体断裂加剧；染色体断裂可能解释了疟疾流行地区伯基特淋巴瘤风险升高的原因。
流行病学变异型
目前认为伯基特淋巴瘤有三种变异型：地方性、散发性和免疫缺陷相关。这三种变体具有相同的形态学和免疫表型特征，但具有不同的流行病学和临床特征（表1）。
表1. 伯基特淋巴瘤变异型的流行病学和临床特征
地方性伯基特淋巴瘤发生在疟疾全人口流行的地理区域，伯基特淋巴瘤是这些地区最常见的儿科恶性肿瘤。从过去病史中看，地方性伯基特淋巴瘤累及颌骨、眼眶或两者兼有，但当代研究显示，腹部受累现在更为常见。据推测，颌骨受累与牙列不良有关，使EBV进入颌骨骨髓细胞。骨髓可能受累，但白血病并不常见。不到10%的病例累及CNS，通常表现为颅神经麻痹或脊髓压迫。地方性伯基特淋巴瘤几乎总是与EBV感染有关，EBV抗体滴度升高与风险增加有关。
散发性伯基特淋巴瘤患者就诊时的中位年龄为10岁，其他的发病高峰为40岁和75岁。年龄大于60岁的患者仅占病例的20%，但在该人群中的发病率呈上升趋势。男性的发病率是女性的3~4倍，无人种或种族倾向。散发性伯基特淋巴瘤几乎可累及任何器官，但常表现为迅速增大的腹部肿块，累及回盲部，酷似急性阑尾炎或肠梗阻。累及双乳并不常见，可酷似炎性乳腺癌。高达20%的病例累及CNS，30～35%的病例累及骨髓。EBV与20～30%的散发性伯基特淋巴瘤病例有关，最常见于50岁以上的患者。
免疫缺陷相关伯基特淋巴瘤患者的中位年龄为40～45岁，男女分布均衡。这种变异最常见于感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者，是首次描述的HIV相关淋巴瘤。伯基特淋巴瘤占HIV感染患者淋巴瘤的近40%，值得注意的是其发生在CD4计数相对正常的患者中。HIV相关伯基特淋巴瘤的临床表现常累及胃肠道和骨髓。20～30%的免疫缺陷相关伯基特淋巴瘤病例发生CNS受累，EBV检出率为25%～40%。
病理学特征
伯基特淋巴瘤的病理特征在不同变体间相似，其诊断依赖于典型临床背景下出现的特征性形态学、免疫表型和分子特征。区分伯基特淋巴瘤与弥漫性大B细胞淋巴瘤和其他可能携带MYC易位的高级别B细胞淋巴瘤至关重要。肿瘤活检标本以单形性、中等大小的 B细胞为特征，核圆形，核仁明显，大量有丝分裂像（图1）。
图1. 伯基特淋巴瘤的形态学和免疫表型特征
细胞质深嗜碱性，常含有脂质空泡。增殖率近100%，标本中吞噬凋亡细胞核碎片的大量良性巨噬细胞可能形成“星空”现象。肿瘤细胞表现出成熟生发中心B细胞的免疫表型；通常膜IgM强表达，轻链限制性表达；CD19、CD20、CD79A、PAX5、CD10和 BCL6 呈阳性；CD5、BCL2和TdT通常呈阴性。BCL2强表达并不常见，其表达水平可用于区分伯基特淋巴瘤和其他高级别B细胞淋巴瘤。
伯基特淋巴瘤的分子标志是见于70%～80%病例的t(8;14)（MYC从8号染色体易位到14号染色体的免疫球蛋白重链区）；见于15%病例的t(2;8)（从8号染色体易位到2号染色体的免疫球蛋白κ基因座）；或者见于5%病例的t(8;22)（从8号染色体易位到22号染色体的免疫球蛋白λ基因座）。MYC易位几乎在伯基特淋巴瘤变体中普遍存在，但也见于其他高级别B细胞淋巴瘤。此外，这些易位不能总是被标准荧光原位杂交检测到，并且已经描述了MYC隐秘插入免疫球蛋白重链中。伯基特淋巴瘤不发生BCL2易位。
分子生物学特征
在来源于活化诱导的胞苷脱氨酶介导的免疫球蛋白类别转换重组或体细胞超突变的伯基特淋巴瘤病例中，超过90%的病例存在使MYC受免疫球蛋白基因增强子控制的标志性易位。然而，仅MYC失调通常不足以导致淋巴瘤形成，合并基因改变是常见的。
早期的遗传学研究表明，伯基特淋巴瘤的TP53突变使p53肿瘤抑制因子失活，这些病变可能富集在化疗无效的病例中。当MYC癌蛋白在原代B细胞中表达时，p53的缺失通过阻断细胞凋亡促进MYC诱导的转化。除了TP53病变，伯基特淋巴瘤使肿瘤抑制因子ARF（编码在CDKN2A位点）和USP7失活，从而增强MDM2介导的p53的降解（图2）。肿瘤抑制因子DDX3X在伯基特淋巴瘤中也经常发生突变或缺失，它通过降低疾病开始时 MYC诱导的蛋白毒性应激促进MYC的初始转化。而恶性细胞增加了Y染色体编码的类似物DDX3Y的表达，恢复了完整的蛋白质合成，这可能部分解释了伯基特淋巴瘤在男性中较高的患病率。在伯基特淋巴瘤中失活的另一个MYC调节因子是SIN3A，它使MYC去乙酰化，并降低其作为转录激活因子的活性。
图2. 伯基特淋巴瘤的基因改变和生存途径
伯基特淋巴瘤的高通量测序研究显示了B细胞受体(BCR)依赖性PI3K信号转导激活的基本作用。高达70%的病例发生靶向转录因子TCF3或其负调控因子ID3的突变，破坏ID3与TCF3的结合，从而释放TCF3反式激活编码免疫球蛋白重链和轻链的基因，以及BCR信号亚基CD79A和CD79B。此外，TCF3直接抑制编码BCR信号负调控因子SHP-1的PTPN6。因此，TCF3和ID3的突变促进了BCR的组成活性，这对于维持恶性肿瘤细胞的活力至关重要。BCR信号激活PI3K和下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号，通过靶向PTEN和FOXO1的突变和编码阻断PTEN表达的microRNA的MIR17HG位点扩增增强。
伯基特淋巴瘤的其他复发性突变激活细胞周期蛋白D3(CCND3)或灭活p16(CDKN2A)，从而促进增殖旺盛，这是该淋巴瘤的特征。G蛋白偶联受体P2RY8及其下游信号介质Gα13(GNA13)的失活改变了伯基特淋巴瘤细胞的迁移率和播散。最后，各种染色质调节因子的基因失活改变了伯基特淋巴瘤的表观遗传景观和分化潜能。FBXO11被包括在这一类中，因为它是BCL6的E3泛素连接酶，靶向BCL6进行蛋白酶体降解。伯基特淋巴瘤中FBXO11失活可上调BCL6，使恶性细胞进入高度增殖的生发中心B细胞状态，并阻止终末浆细胞分化。
两个基本问题是伯基特淋巴瘤是否可以细分为不同的分子类型，以及临床变异、年龄、EBV状态或治疗脆弱性是否与生物学分类的亚型有关。
基因表达研究证实，伯基特淋巴瘤具有与其他生发中心来源的淋巴瘤亚型不同的特征性分子谱，但跨临床变异的转录差异不大。研究表明，与地理起源（地方性与非地方性）相比，EBV状态是将伯基特淋巴瘤分为生物亚组的更好方法。EBV相关的伯基特淋巴瘤的特征是活化诱导的胞苷脱氨酶（一种突变体）的表达显著升高，因此比伯基特淋巴瘤的其他变体具有更大的突变负担。尽管如此，与EBV阳性的伯基特淋巴瘤相比，EBV阴性的肿瘤更频繁地激活细胞周期蛋白D3和p53，无论是直接通过突变TP53或间接通过灭活ARF或USP7。这些发现表明EBV感染对伯基特淋巴瘤基因组有强大的影响，可能影响治疗反应。
分期和风险分层
伯基特淋巴瘤的临床表现通常为急症，血清乳酸脱氢酶(LDH)水平明显升高可能提示自发性肿瘤溶解。需要根据患者年龄和现有医疗资源决定诊断和分期时所做的检查。
大口径粗针或手术活检是区分伯基特淋巴瘤和其他侵袭性淋巴瘤的必要条件，而细针穿刺活检不是合理的诊断方法。减瘤术没有必要，避免行肿瘤切除术，因为术后恢复需要一段时间，这样可能会延误全身治疗的开始时间，而面对这一快速生长的肿瘤，患者亟需全身治疗。
分期时需要做的检查包括骨髓活检和穿刺，以及用于脑脊液(CSF)分析的腰椎穿刺，其结果会影响治疗方案。应在新鲜采集的CSF上进行流式细胞术，以识别需要更积极CNS导向治疗的小体积病灶。
实验室检查包括全血细胞计数、全面代谢检查、LDH和尿酸水平测量以及HIV、乙型肝炎和丙型肝炎筛查以及针对特定病例的疟疾筛查。
影像学检查包括全身计算机断层扫描(CT)；正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）更容易发现结外疾病。对于儿童患者，超声检查或磁共振成像（MRI）扫描可代替CT，以免患儿受到辐射。脑部、脊髓或两者的MRI扫描适用于有神经系统症状的患者。应酌情与患者讨论检查和治疗对生育力的影响。
在儿童和青少年中，St. Jude分期系统在很大程度上已被国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统取代（表2）。儿童和青少年的风险分层包括肿瘤负荷的程度，以及基线LDH水平和CNS受累情况（表3）。
表2. 国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统
表3. 儿童和青少年患者的风险分层
Ann Arbor分期系统通常用于成人患者的风险分层，但该分期系统其实并不太适合。临床需要患者相关因素（年龄、合并症和体能状态），应与疾病相关因素（肿瘤负荷、LDH水平以及骨髓和CNS受累状态）一起权衡。一项大型回顾性系列研究的数据分析确定了与接受标准方案治疗的成人临床结局独立相关的4个因素：年龄≥40岁、体能状态≥2、LDH水平≥正常范围上限的3倍，以及CNS受累（表4）。基于这4个危险因素的伯基特淋巴瘤国际预后指数显示，无任何因素的患者（18%的患者）3年总生存率为96～98%，而具有两个或多个因素的患者（46%的患者）的3年总生存率仅为58~64%。
表4. 根据伯基特淋巴瘤国际预后指数的成人风险分层
患者年龄较大与接受强化治疗后的不良临床结局相关。一项在成人患者中使用的高剂量强化儿科方案的研究显示，患者年龄大于33岁与总生存期较差相关。最近的一项前瞻性临床研究显示，根据风险调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星联合利妥昔单抗(DA-EPOCH-R)的治疗方案是安全的，且患者的治疗结局与年龄无关。同样，HIV感染历来与不良临床结局相关，但随着抗逆转录病毒治疗的改善、支持治疗的进步和低强度方案的使用，HIV感染不再是伯基特淋巴瘤的预后因素。15%~20%的患者发生CNS受累，这仍然是一个严重的临床问题，尤其是在成人患者中。通过强化鞘内注射和全身化学免疫治疗，CNS受累的儿童和青少年患者的结局得到改善，但由于治疗相关毒性作用，这种方法在成人中并不总是可行的。CNS受累通常与体能状态较差相关，化疗的强化增加了毒性早期死亡的风险。
此外，即使采用包含强化CNS导向治疗的治疗方案，基线CNS受累患者的治疗结局也较差，CNS复发率为5~10%。
临床治疗
应将提示伯基特淋巴瘤的临床体征视为医学急症，并且立即启动旨在预防脓毒症、肠穿孔和肿瘤溶解综合征的强化支持治疗。由于自发性肿瘤溶解综合征可能随着治疗而恶化，因此积极静脉补液和纠正电解质紊乱至关重要。
应在化疗开始前给予别嘌呤醇，此外，可能需要重组尿酸氧化酶（拉布立酶）作为预防高尿酸血症的药物。
肠梗阻或胆道梗阻的患者通常可以安全地进行保守治疗，因为全身治疗会迅速缓解梗阻。不必要的延误可能导致多系统器官衰竭和毒性导致的早期死亡。如果支持性治疗资源有限，无法立即进行血液透析，则应考虑向更高级别医疗机构转院。伯基特淋巴瘤对联合化疗高度敏感，但常规剂量CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案的疗效不佳。所有临床变异的一般治疗方法相同，且不受EBV感染状态影响。
在儿童和青少年中，根据风险调整的方案包括短期高剂量强化化疗方案，旨在达到很高的药物浓度峰值；化疗包括穿透CNS的药物。这些治疗方案需要延长住院时间、血液制品的强力支持和抗生素预防用药。可行的一种治疗方案为交替使用环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和甲氨蝶呤(CODOX-M)疗程与美司钠和异环磷酰胺、依托泊苷和阿糖胞苷(IVAC)疗程，并鞘内注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷。FAB（法国-美国-英国）方案和BFM（柏林-法兰克福-明斯特）方案相似，均作为儿科患者风险分层治疗的基础。低危患者接受2～4个疗程的化疗，而高危组接受5～6个疗程，并且接受CNS导向疗法（如大剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷）及鞘内注射（图3）。高风险患者，例如CNS受累或广泛白血病患者，接受更高剂量的可穿透CNS的药物，以及更强化的鞘内注射方案。利妥昔单抗可改善总生存期，应给予所有患者。
图3. 疑似伯基特淋巴瘤的治疗方案
成人通常可接受这些高剂量强化方案（这些方案最初是根据儿科方案修改而来的），但不良事件特征随着年龄的增加而恶化。颅脑照射的毒性尤其强，并且重度神经毒性的发生率高到不可接受的程度。为了完成治疗，通常需要减少化疗剂量。尽管如此，这些方案对不良事件特征可接受的成人患者还是有效的，2年无事件生存率为65~80%。根据风险调整的治疗方案通过较短的治疗持续时间将毒性作用降至最低，低风险患者仅用3个周期的CODOX-M与利妥昔单抗即可得到有效治疗。一项随机研究显示，在HIV阴性的伯基特淋巴瘤成人患者中，在标准FAB方案基础上联合利妥昔单抗可显著提高3年无事件生存率（提高约15%）。
利妥昔单抗应被视为所有患者的标准治疗。一项多中心、前瞻性研究显示，根据风险调整的DA-EPOCH-R方案可使患者获得约85%的4年无事件生存率，且对成人患者有效（与年龄和HIV状态无关）。低风险患者在未进行CNS预防的情况下接受3个周期即可获得有效治疗。而高风险患者需要接受6个周期的治疗并进行鞘内注射以作为CNS预防或活性治疗。此外，为了做到正确分期，必须在DA-EPOCH-R治疗开始之前应用多参数流式细胞仪仔细评估CSF，因为活动期CNS疾病患者应接受更高强度的鞘内注射方案。有脑实质病变的患者不适合DA-EPOCH-R方案。
在一项在未累及CNS的高危成人患者中比较DA-EPOCH-R与CODOX-M和IVAC联合利妥昔单抗的随机试验中，最近报告了初步结果。两组的生存率无显著差异，但CODOX-M联合IVAC和利妥昔单抗与过高毒性和住院时间延长相关。DA-EPOCH-R相对较低的毒性和较高的疗效使其成为大多数未累及CNS的成人患者的首选方案。
对于适合CNS受累的成人患者的治疗方案仍不明确，应成为未来临床试验的重点。
特定患者人群
资源有限地区的患者治疗通常依赖于强度较低的化疗，但强度较高的治疗方案疗效更好。支持性护理资源的缺乏使得很难提供高剂量强化化疗。低剂量联合方案一直是低危和高危患者的主要治疗方法，由于费用昂贵，利妥昔单抗也常未被应用于临床。HIV相关伯基特淋巴瘤患者在接受标准方案治疗时，不良事件发生率高得令人无法接受，但DA-EPOCH-R和CODOX-M均已被证明在HIV感染患者中安全有效。
复发性疾病的管理和新靶点
复发性或难治性疾病的儿童和成人患者的预后极差，采用标准的挽救性化疗，随后采用自体或同种异体干细胞移植进行巩固治疗，生存率却仍低于20%。为了克服化疗耐药，靶向通路抑制剂和免疫治疗的研究正在进行中，值得一提的是，临床试验应优先考虑复发或难治性疾病患者。
致病性BCR信号是侵袭性B细胞淋巴瘤的普遍特征，不同淋巴瘤亚型的BCR信号模式不同。伯基特淋巴瘤的特征是通过PI3K通路激活AKT和mTOR的组成性、抗原非依赖性BCR信号转导。使用BCR-近端激酶LYN和SYK的抑制剂以及PI3Kδ、AKT和mTOR复合物1(mTORC1)抑制剂可以靶向该致癌途径。此外，抑制代谢酶丝氨酸羟甲基转移酶2通过TCF3的自噬降解破坏BCR信号，是一个合理的治疗靶点。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗等新的免疫治疗方法也克服了化疗耐药，并在复发伯基特淋巴瘤患儿中显示了初步疗效。其他合理的治疗靶点包括BCL6的抑制剂和降解物，在FBXO11突变的病例中可能最有效。最后，使用CDK6抑制剂（如palbociclib）可阻断伯基特淋巴瘤中细胞周期蛋白D3依赖性细胞周期进程。
结论
伯基特淋巴瘤儿童和青少年患者的临床结局很好，但CNS受累的成人患者的仍有待改善。在临床上如果发现患者为疑似伯基特淋巴瘤时，需要强化支持治疗，以防止毒性和器官损害导致的早期死亡。已确定伯基特淋巴瘤可能具有独特治疗敏感性的分子亚型。因此需要更多地了解治疗耐药的生物学基础，以在化疗之外研发出新的通路抑制剂和免疫疗法。
Mark Roschewski, Louis M. Staudt, and Wyndham H. Wilson; Burkitt’s Lymphoma; The new england journal o f medicine; 2022;387:1111-22. DOI: 10.1056/NEJMra2025746.
责任编辑：Luna
排版编辑：Luna
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