数年来，肺癌靶向治疗进展频频，临床对少见/罕见靶点的关注不断增加，相关治疗药物研发亦不断突破。针对RET阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，ARROW研究进行了两次更新，针对不同融合伴侣和长期生存的情况进行了发表。今年发表在国际顶尖医学杂志《Annals of Oncology》（IF：51.769）上更新了普拉替尼治疗RET融合阳性非小细胞肺癌的疗效及安全性数据（ARROW研究，注册号NCT03037385），所有初治患者的肿瘤体积在治疗后均较基线时缩小。2022年9月9日-13日召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上再次更新了ARROW研究数据，初治患者一线治疗客观缓解率（ORR）高达79.7%（方案修订后入组患者），普拉替尼一线使用OS或将超越44.3个月颅内效果良好，为该类患者的临床治疗提供了强有力的循证依据。【肿瘤资讯】特别整理研究主要内容，以助力临床决策。
研究背景
RET基因融合突变在NSCLC中的发生率为1%～2%，标准一线化疗联合或不联合免疫检查点抑制剂治疗效果不佳，临床需要选择性靶向RET基因突变的新药物。普拉替尼作为我国首个且目前唯一上市的强效、高选择性、中枢神经系统活性、泛瘤种RET抑制剂，为此类患者的临床诊疗带来了新希望。ARROW研究是一项多队列、多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估普拉替尼治疗RET融合基因突变实体瘤的临床疗效、药代动力学、药效学、耐受性及安全性。Ⅰ期评估了普拉替尼的剂量递增（30mg～600mg），确定Ⅱ期推荐剂量为400mg。期中分析结果显示，普拉替尼在RET融合阳性NSCLC中表现出临床活性，且总体耐受性良好。
研究方法
研究纳入18岁及以上患有局部晚期或转移性实体瘤的患者（包括RET融合阳性NSCLC），东部肿瘤协作组的体能状态为0～2（方案修订后限制为0～1）。此外，方案修订前（2019年07月11日）只允许铂类不耐受的一线患者入组，修订后则开放一线患者入组。患者每天接受普拉替尼（400mg，口服）治疗，直到疾病进展、不耐受、撤回同意或研究者决定停止。共同主要研究终点为盲态独立中心评估（BICR）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和安全性。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、临床获益率（CBR，经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定≥16周）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。
研究结果
自2017年3月17日至2020年11月6日（数据截止日期），共528例RET融合阳性实体瘤患者入组剂量递增和扩展研究，并开始普拉替尼400mg QD治疗，其中281例为RET融合阳性NSCLC患者。
至2020年5月22日，共纳入233例RET融合阳性NSCLC（意向治疗人群，ITT），其中75例为初治患者，普拉替尼治疗组的ORR达72%（95%CI，60～82），且无论是否经过免疫治疗、针对不同融合伴侣，ORR无明显区别。4例（5%）患者达到完全缓解（CR），50例（67%）患者达到部分缓解（PR），14例（19%）患者病情稳定（SD），DCR为91%（95%CI，82~96），CBR为80%（95%CI，69~88）。中位随访7.4个月（95%CI，6.4~9.5）时的中位DOR尚未达到（NR；95%CI，9.0~NR），但分别有84%（95%CI，73~95）和54%（95%CI，34~74）的患者在6个月、12个月时持续缓解（表1）。所有初治患者的肿瘤体积在治疗后均较基线时缩小（图1）。[1]
图1. 初治患者亚组人群ORR
图2. 初治患者肿瘤体积变化
至2022年3月4日，共281例RET融合阳性NSCLC患者接受普拉替尼400mg治疗（疗效可评估人群），其中260例患者根据BICR评估具有基线可测量病灶（疾病可评估人群）。在疾病可评估人群中，107例为初治患者，43例于方案修订前入组，64例于方案修订后入组，64例患者年龄＜65岁，46.7%为男性，41.1%有吸烟史，74例患者ECOG评分为1～2，28%的患者具有活动性中枢神经系统（CNS）/脑转移或相关病史；疗效可评估人群中，初治患者有116例，47例于方案修订前入组，69例于方案修订后入组，67例患者年龄＜65岁，47.4%为男性，38.8%有吸烟史，81例患者ECOG评分为1～2，29.3%的患者具有CNS/脑转移或相关病史（表1）。初治患者与经治患者的基线特征整体相似。方案修订后入组的初治患者的中位年龄更低，ECOG 0占比更高，脑转移比例更低。[2]
表1. 患者基线特征
中位OS或将超越44.3月，初治人群受益明显
随着随访时间的延长，中位随访28.1个月（95%CI，26.1~34.9）时，普拉替尼治疗初治患者的中位PFS为12.6个月（95%CI，9.2～16.6），中位OS尚未达到（NR；95%CI，31.9～NR），但曲线中可观察到，其中位OS或将超越经治人群。经治患者的中位OS高达44.3个月（95% CI 26.9~44.3）（图3）[2]。
图3. 研究人群的OS
初治疾病可评估人群疗效分析[2]
方案修订前入组的患者普拉替尼治疗的ORR达74.4%（95%CI，58.8～86.5），其中4例（9.3%）患者达到完全缓解（CR），28例（65.1%）患者达到部分缓解（PR），DCR为90.7%（95%CI，77.9~97.4），CBR为79.1%（95%CI，64.0~90.0）。中位随访27.6个月（95%CI，21.2~30.2）时的中位DOR为14.7个月（n=32，95%CI，7.4~27.9）。中位随访29.0个月（95%CI，18.2~34.7）时的中位PFS为11.0个月（95%CI，9.0~24.9）。（表2）
方案修订后入组的患者普拉替尼治疗的ORR达79.7%（95%CI，67.8～88.7），其中3例（4.7%）患者达到CR，48例（75.0%）患者达到PR，DCR为90.6%（95%CI，80.7~96.5），CBR为81.3%（95%CI，69.5~89.9）。中位随访17.4个月（95%CI，14.3~20.3）时的中位DOR达12.6个月（n=51，95%CI，9.4~NR）。中位随访19.7个月（95%CI，15.9~22.1）时的中位PFS为12.6个月（95%CI，9.2~21.1）。（表2）
表2. 疾病可评估人群疗效分析
233例中仅2例确认CNS疾病进展，颅内疗效显著
至2020年11月6日，10位可评估颅内疗效的患者（既往均接受过全身治疗）均观察到脑转移体积缩小（图4），颅内ORR达70%（7/10；95%CI，35～93），CR率达到30%。对于基线无CNS转移患者（n=233），至数据截止时，仅有2例患者确认CNS疾病进展。[1]
图4. 中枢神经系统肿瘤收缩情况
至2022年3月4日，15位可评估颅内疗效的患者（14例患者既往接受过铂类治疗，1例患者为初治患者）的颅内ORR达53.3%（95%CI，26.6～78.7），其中3例患者（20%）达到颅内CR，5例患者（33.3%）达到颅内PR。中位随访29.7个月（95%CI，24.1～35.3）时，中位颅内DOR为11.5个月（n=8，95%CI，9.2～NR）[2]。（表3）
表3. CNS疗效
安全性
2020年11月6日前开始普拉替尼（400mg，QD）治疗的患者中（n=281），中位治疗持续时间为15.0个月，中位相对剂量强度为86.1%，10%的患者因治疗相关不良事件（TRAEs）而停药，整体安全可控[2]。
研究讨论
本次更新的ARROW研究分析发现，随着随访时间的延长，普拉替尼在RET融合阳性NSCLC中（包括初治患者），表现出强大且持久的临床活性。在更新的数据截止时，没有新的或预期外的安全性信号出现，由于治疗相关的不良事件导致的停药率较低。初治患者的中位PFS达到12.6个月（95%CI，9.2～16.6）。普拉替尼一线治疗RET融合阳性NSCLC初治患者的ORR，与其他靶点的TKI药物疗效相当，如治疗EGFR突变NSCLC的奥希替尼（80%），治疗ALK阳性NSCLC的阿来替尼（83%）、布格替尼（74%）和洛拉替尼（76%），治疗ROS1融合阳性NSCLC的恩曲替尼（77%）和克唑替尼（72%）。目前初治患者的中位OS尚未达到（NR；95%CI，31.9～NR），但整体患者中位随访26.8个月时，中位OS已经达到44.3个月（95%CI，31.9～NR），普拉替尼在初治患者中的一线治疗疗效数据可期。
普拉替尼的颅内活性亦允许其作为首选一线治疗方案。中位随访29.7个月时，中位颅内DOR为11.5个月（95%CI，9.2～NR）。
时至今日，RET融合阳性NSCLC仍缺乏有效的一线治疗方案，标准含铂化疗的ORR、PFS不佳（ORR：15%～41%，中位PFS：4.5～6.5个月）。免疫检查点抑制剂可以改善部分患者的ORR，但对RET融合阳性NSCLC患者疗效很差（ORR为0%～7%，PFS为2.2～3.4个月）。随着ARROW研究数据的不断更新，为普拉替尼在RET融合阳性NSCLC中的应用提供了循证依据，特别是治疗脑转移、不同融合突变类型等方面均具有良好的疗效，且患者耐受性良好，并未观察到新的安全性信号。此外，相比以往的静脉注射治疗，选择RET-TKI口服治疗还将改善患者的生活质量。目前，普拉替尼在初治患者中的OS还未达到，期待最终数据。此外，正在进行的Ⅲ期AcceleRET Lung研究（NCT04222972）和LIBRETTO-431研究（NCT04194944）将分别进一步评估普拉替尼和Selpercatinib对比标准治疗一线治疗初治RET融合阳性NSCLC的疗效和安全性。
[1]Griesinger F, Curigliano G, Thomas M, et al. Safety and efficacy of pralsetinib in RET fusion-positive non-small cell lung cancer including as first-line therapy: update from the ARROW trial. Ann Oncol. 2022 Aug 13:S0923-7534(22)03866-2.
[2]Benjamin Besse, Frank Griesinger, Giuseppe Curigliano, et al. Updated efficacy and safety data from the Phase 1/2 ARROW study of pralsetinib in patients (pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022ESMO, 1170P.
排版编辑：Mia
苏公网安备 32059002004080号
