2022年第19届国际骨髓瘤学会年会（2022 IMS）已于2022年8月25日至27日在美国加利福尼亚洛杉矶举行。多发性骨髓瘤（MM）作为一种高度异质性的浆细胞单克隆恶性增生性疾病，其发病机制尚不完全清晰，患者的预后生存差异很大。作为骨髓瘤领域首屈一指的学术会议，IMS大会重点聚焦骨髓瘤的基础、临床前和临床研究等方面。本次IMS大会上，众多国内MM相关研究结果闪耀国际舞台，其中北京协和医院血液科庄俊玲教授为我们带来了多项MM治疗前沿进展及关键临床研究结果。值此之际，【血液肿瘤资讯】聚焦MM，特此整理，与您共飨前沿。
研究一：微生物群组成与蛋白酶体抑制剂相关胃肠道不良反应的相关性
标题：The association of microbiota composition and proteasome inhibitor-related gastrointestinal adverse effects
摘要号：P-029
本研究旨在评估微生物群与抗MM药物相关胃肠道(GI)毒性之间的相关性。
在此，研究者前瞻性地收集了新诊断MM(NDMM)和复发/难治性MM(R/R MM)患者的临床特征。根据CTCAE分类标准记录不良反应，尤其是胃肠道相关不良事件（GI-AE）。采集给药前的粪便样本。采用16S rRNA基因测序方法分析微生物群的物种结构和物种差异。关于体内研究，C57BL/6小鼠接受硼替佐米、丁酸盐、丁酸盐加硼替佐米给药。在4周治疗期间，检测体重、粪便形式和微生物群。
研究共入组85例患者，并分成4个治疗组，其中15例接受来那度胺+地塞米松(Rd)治疗，23例接受硼替佐米+Rd(VRd)治疗，24例接受伊沙佐米+Rd(IRd)治疗，23例接受硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松(BCD)治疗。
患者中位年龄为65岁。这4个治疗组的年龄、性别、副蛋白类型和ISS分期相当。49例NDMM(57.6%)和36例R/R MM(42.4%)病例呈现相似的微生物群物种多样性。24例患者(28.2%)在治疗后报告非血液学AE。18例患者(21.2%)发生GI-AE（包括恶心、呕吐、腹泻和便秘）。GI-AE组肠道菌群的物种多样性明显低于无GI-AE组（均为P<0.05）。此外，有或无GI-AE患者的微生物群组成差异很大。GI-AE患者厚壁菌门、瘤胃球菌科和普拉梭菌（F. prausnitzii）的丰度显著降低(P<0.05)。尤其与非GI-AE患者相比，接受PI（IRd、VRd和BCD）治疗的GI-AE患者中普拉梭菌的丰度较低 (P<0.05)。Rd组差异不突出(P>0.05)。
多因素分析显示，只有低水平的普拉梭菌（定义为丰度<0.1%）是GI-AE的独立相关因素(P<0.001)。动物研究表明，在使用硼替佐米处理的小鼠中，体重减轻显著，微生物群和普拉梭菌的物种多样性降低。给予丁酸盐后，小鼠体重恢复，普拉梭菌丰度升高。
总体而言，MM患者的胃肠道不良反应与微生物群的物种多样性降低有关。低丰度的普拉梭菌与PI引起的GI-AE有关。短链脂肪酸可能通过减轻肠道炎症以改善GI毒性。最后，将这些发现转化为床旁循证决策可能会改善药物应答和耐受性。
研究二：中国多中心前瞻性研究的中期分析结果：伊沙佐米 vs 来那度胺 vs 伊沙佐米和来那度胺联合治疗作为多发性骨髓瘤患者的维持治疗方案
标题：Ixazomib versus lenalidomide or ixazomib and lenalidomide combination as maintenance regimen for patients with multiple myeloma: interim analysis of a multi-center prospective study in China
摘要号：P-035
一线治疗后，维持治疗(MT)可加深NDMM患者的缓解程度并延长无进展生存期(PFS)。与欧美国家相比，国内自体干细胞移植率相对较低，因此在维持治疗环节进一步提高疗效很重要。伊沙佐米是第二代口服蛋白酶体抑制剂(PI)，基于其便利性和耐受性伊沙佐米已获批用于MT。在此，研究者进行了这项多中心前瞻性研究，以比较伊沙佐米(I-MT)、伊沙佐米+来那度胺联合治疗(IL-MT)、来那度胺(L-MT)作为NDMM患者维持治疗方案的疗效和安全性。
本研究共纳入了10个研究中心。NDMM患者一线诱导治疗4个周期后，达到部分缓解(PR)的患者将接受自体干细胞移植(ASCT)（如果适合ASCT），或接受最多5个周期的一线治疗方案（如果不适合ASCT），然后开始MT。未达到PR的患者将转换为二线诱导治疗2~5个周期，并在达到PR后开始MT治疗。主要研究终点为MT的PFS。
研究结果显示，共纳入了187例患者，其中I-MT 63例，L-MT 72例，IL-MT 52例。无论是否接受ASCT，不同MT组基线人口学和临床特征包括性别比例、年龄、副蛋白同种型、ISS、R-ISS均衡。
在基线时接受或未接受ASCT的不同MT方案组之间具有可比性。在没有接受ASCT的L-MT 和接受了ASCT的I-MT中具有高危细胞遗传学异常(HRCA)（定义为1q21扩增、del17p、t(4，14)和t(14，16)）的患者比例较低。I-MT、L-MT和IL-MT未接受ASCT患者的中位随访时间分别为11.9、15.4和10.9个月，而接受ASCT的患者分别为8.8、15.4和13.8个月。在未接受ASCT患者中，疾病进展率分别为18.2%、12.2%和16.7%，而接受ASCT组分别为12.5%、21.7%和0。所有组中位PFS和OS均未达到（NR）。
至于安全性，整个队列中I-MT组周围神经病变的发生率为17.5%，L-MT组为8.3%，IL-MT组为23.1%。胃肠道事件的发生率分别为11.1%、2.8%和15.4%。3.2%、8.2%和9.6%的患者发生血液学毒性。感染率为9.5%、2.8%和3.8%。3例患者退出MT，2例因2级PN，1例因3级血液学毒性。
总之，由于中国melphalan紧缺和患者接受ASCT率低，NDMM患者的PFS低于西方国家。研究者设计了这项多中心前瞻性研究，以评估双联药物MT是否会进一步加强应答，弥补差距。尽管在所有治疗组中均未达到主要终点PFS，但双药MT可最大程度地改善缓解并且是可耐受的。
研究三：中草药“地乌”通过ERK/MAPK信号通路靶向CCL3抑制骨髓瘤骨病
标题：Chinese herbal medicine ‘Diwu’ suppresses myeloma bone disease via ERK/MAPK signaling pathway by targeting CCL3
摘要号：P-037
MM相关骨病(MBD)在很大程度上依赖于骨髓微环境(BME)。MM细胞、骨髓间充质细胞和髓系祖细胞之间的交互对话影响破骨细胞生成。中药“地乌”对有关节炎和炎症的患者有效，也偶尔作为治疗MM的一种药物成分使用。但“地乌”在MBD中的作用在很大程度上是未知的。本研究旨在探讨“地乌”在调节BME和破骨细胞分化中的作用及潜在机制。
本研究使用“地乌”提取物处理骨髓瘤细胞株RPMI-8226、NCI-H929、U266和MM.1s。通过半数抑制剂量(IC50)值和凋亡MM细胞比例评价杀伤作用。在“地乌”处理的骨髓瘤细胞中应用RNA-seq鉴定MBD相关信号通路。RPMI-8226与间充质基质细胞(MSC)系HS5共培养。用CCL3和M-CSF处理人单核细胞系THP-1，通过抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)染色测定形成破骨细胞。人骨髓间充质干细胞原代培养成骨或成脂分化，分别用茜素红染色和油红染色测定。应用RNAi技术敲低CCL3。采用实时荧光定量PCR检测破骨细胞特异性基因TRACP和MAPK通路相关基因的表达。Western Blot检测MEK1、ERK、FOS的磷酸化和表达。对荷骨髓瘤 NOD/SCID小鼠灌胃给予“地乌”。ELISA法检测血清Ⅰ型胶原C末端肽(CTXI)和Ⅰ型前胶原前肽(PINP)。固定小鼠胫骨，染色，分析成骨细胞和破骨细胞的分化成熟情况。采用 Micro-CT 进行骨破坏测量。
研究结果显示，“地乌”呈剂量依赖性抑制MM细胞增殖(IC50，29.22-364.7μg/mL)，并通过上调CASP3、BCL2的蛋白表达促进细胞凋亡。“地乌”通过减少这两种细胞的直接附着和相互作用，降低了骨髓瘤-MSC共培养系统中CCL3和核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)的分泌。“地乌”治疗后破骨细胞特异性基因如TRACP的mRNA和蛋白水平，破骨细胞MEK1、ERK、FOS的磷酸化和表达均降低。
此外，观察到在hMSC分化中成骨活化而不是脂质形成得到改善。“地乌”处理14天后，小鼠血清中TRACP亚型5b(TRACP-5b)的水平显著下调。总之，该研究结果证明中草药“地乌”的有效提取物能同时抑制骨髓瘤细胞和抑制破骨细胞的形成，表明“地乌”在调节BM微环境中的重要作用。提示有可能将“地乌”作为骨髓瘤骨病的口服药物转化为临床应用。
研究四：新型同位素标记的PET/CT结合新一代流式细胞术在新诊断的多发性骨髓瘤中检测到的最小残留病灶
标题：Minimal residual disease detected by a novel isotope labeled PET/CT combined with next-generation flowcytometry in newly diagnosed multiple myeloma.
摘要号：P-045
微小残留病(MRD)在预测MM患者的临床结局中起着至关重要的作用。MRD的主流评价方法包括新一代测序(NGS)技术、新一代流式细胞术(NGF)和基于成像的方法，如PET/CT。然而，哪种方法具有最佳的灵敏度和特异性仍有待解决。既往已证明一种新型同位素——11C-醋酸盐(AC)标记的PET/CT对NDMM患者的肿瘤负荷更敏感。在本项研究中，在NDMM患者中评估了AC-PET、传统18F-FDG PET和骨髓NGF之间的灵敏度。
2015年11月至2021年11月，前瞻性入组了接受标准一线方案并达到至少部分缓解（PR）的NDMM患者。检查了AC-PET、FDG-PET以及 Euroflow NGF MRD评估结果，其中阴性阈值定义为低于1*105个细胞。收集基线特征，包括国际分期系统(ISS)、细胞遗传学异常(CA)、治疗和缓解。
结果显示，在总共54例患者中，42例患者接受了双示踪剂PET/CT，10例患者仅接受了FDG-PET，2例患者接受了AC-PET。37例患者同时接受了PET/CT和NGF。整个队列的中位年龄为58.5岁，其中53.7%的患者为ISS Ⅲ期，60.4%为CA高风险。46.3%的患者进行了ASCT，90.7%的患者达到至少非常好的部分缓解(VGPR)。PET/CT检出MRD阳性11例。AC-PET(18.2%) 的灵敏度似乎优于FDGPET(7.7%)(P=0.14)。双示踪剂 PET/CT 扫描的配对检验显示了相似的结果 (P=0.13)。所有接受NGF治疗的患者均获得VGPR或更佳疗效，其中MRD阳性率为40.5%(15/37)。NGF和PET/CT之间的配对检验证明NGF对MRD的敏感性高于成像(P =0.01)。对于PFS，单因素分析显示ISS Ⅱ期或Ⅲ期、未达到严格意义的完全缓解(sCR)和NGF检测 MRD阳性是不良预后因素，P值分别为0.019、<0.001和0.008。Cox 回归分析进一步确定 PET/CT和NGF的MRD阳性均为独立预后因素。
总之，对于一线治疗后NDMM患者的MRD，新型示踪剂11C-乙酸盐-PET优于传统18F-FDG-PET。与影像学方法相比，骨髓NGF与Euroflow panel检测MRD阳性更多。NGF和PET/CT均是预测PFS的独立预后因素。虽然不同的MRD方法是互补的，但临床上推荐首选NGF。
https://events.jspargo.com/IMW22/CUSTOM/pdf/IMS2022Abstracts.pdf
排版编辑：luna
苏公网安备 32059002004080号
