自全球首个抗HER2人源化单克隆抗体即原研曲妥珠单抗问世以来，曾被称为“黑蝴蝶”的HER2阳性乳腺癌治疗发生了天翻地覆的改变。如今，原研曲妥珠单抗跨越二十载时光，在全球积累了1000余项临床循证医学证据，不断为HER2阳性乳腺癌患者交出满意的答卷，不仅在晚期乳腺癌领域以最长OS点亮了患者的生存希望，更是为早期乳腺癌患者实现治愈给予了强有力的支持。基于此，【肿瘤资讯】特邀湖北省肿瘤医院吴新红教授，四川大学华西医院罗婷教授，立足既往关键研究，回顾原研曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌领域的探索之路。
湖北省肿瘤医院 吴新红教授
HERA、NASBP-31、NCCTG N9831和BCIRG006，证实原研曲妥珠单抗1年辅助治疗的地位
吴新红教授：HERA(BIG 1-01)是一个国际、多中心、开放的III期随机对照研究。其最初结果发表于2005年，当时中期分析数据表明，研究达到了主要终点，与观察组相比，接受为期1年曲妥珠单抗治疗组获得了显著的临床获益1。随后2017年THE LACENT杂志上发表了HERA研究中位随访11年的最新数据2。该研究在2001年12月7日至2005年1月20日期间入组了来自39个国家的不同医院共5102名HER2受体表达阳性的早期女性乳腺癌患者。随机（1:1:1）分为1年曲妥珠单抗治疗组、2年组以及观察组。主要研究终点是无病生存期（DFS），次要研究终点包括总生存（OS），心脏安全性等。
结果显示，与观察组相比，曲妥珠单抗治疗1年可显著降低24%的疾病复发风险以及26%的死亡风险，10年DFS估计值为69%，10年OS率高达近80%，这意味着HER2阳性乳腺癌有被治愈的希望。而在不良反应方面，所有组的心脏毒性均较低。2年曲妥珠单抗组次要心脏终点发生率为7.3%，1年曲妥珠单抗组为4.4%，观察组为0.9%，心脏安全性可控。
基于上述HERA研究数据，以及涉及13000例乳腺癌患者的3个额外随机临床试验（NSABP B-313, NCCTG N98314, BCIRG 0065）结果，1年曲妥珠单抗治疗已成为HER2阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗，2008年曲妥珠单抗的辅助治疗适应证也成功在中国获批。
APHINITY研究：进一步验证HP双靶辅助治疗的疗效
吴新红教授：曲妥珠单抗单药辅助治疗虽然在一定程度上改善了早期HER2阳性乳腺癌患者的生存，但仍有许多患者会出现疾病复发。近年来，大量的研究表明，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗之间存在协同作用，二者通过靶向细胞表面的HER2蛋白，一方面可以激活免疫细胞发挥抗肿瘤作用，另一方面也能阻断HER2下游细胞内信号转导通路，从而阻断癌细胞的增殖信号6,7。因此，二者联合使用或可进一步提高早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗的疗效。
APHINITY研究便探索了在曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗的基础上，添加帕妥珠单抗能否改善早期HER2阳性乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存（IDFS）。该研究为一项前瞻性随机、安慰剂对照、III 期、双盲、多中心临床试验，其初步结果及6年随访数据8已在2017年的ASCO年会及2019年SABCS大会上相继公布，而在今年的ESMO 虚拟大会上，APHINITY研究8.4年的随访数据9得到进一步更新。结果显示，ITT人群中患者死亡风险降低23%，接受双靶治疗的患者8年IDFS率为88.4%；而淋巴结阳性亚组人群中双靶组的8年IDFS率改善为4.9%(86.1%vs. 81.2%)，对于高复发风险患者，无论原发性肿瘤的激素受体状态呈阴性或阳性，曲帕双靶治疗均能获得长期获益；目前OS虽不成熟，但有显著改善的趋势。基于此，2018年帕妥珠单抗的辅助治疗适应证在中国获批，使得“妥妥”双靶辅助治疗的前景更为广阔。
四川大学华西医院 罗婷教授
NOAH研究：揭开原研曲妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的序幕
罗婷教授：早期乳腺癌新辅助治疗的目的和意义不仅在于降期、保乳、保腋窝，也具有药敏筛选的作用。通过新辅助治疗获得pCR的患者，说明对该治疗方案较为敏感，对术后辅助治疗和预后评估具有指导意义。因此，新辅助治疗已成为整个治疗中的关键一环。
NOAH研究10是一项曲妥珠单抗新辅助治疗的Ⅲ期随机对照研究，入组了235例 HER2阳性局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌患者，随机分为曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗组。结果显示，化疗联合曲妥珠单抗能显著提高病理完全缓解率(pCR)(38.5%vs.19.5%)和3年无事件生存率(EFS)(71%vs.56%)。在安全性方面，曲妥珠单抗耐受性良好，尽管与多柔比星同时给药，但仅2例患者 (2%) 发生症状性心力衰竭。
NeoSphere研究：“妥妥”双靶新辅助治疗的疗效
罗婷教授：2012年Lancet Oncology发表了多中心、开放性、II期随机试验NeoSphere研究11，评估了“妥妥”双靶联合多西他赛对局部晚期、炎性或早期HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，给予“妥妥”双靶组与对照组相比，病理完全缓解率显著提高，bpCR（45.8% vs29%，P=0.0141），tpCR(39.3% vs 21.5%)，两组耐受性无显著差异。而后NeoSphere研究的5年数据分析也发表于2016年Lancet Oncology12，结果显示曲帕双靶可以带来PFS获益（86% vs 81%）。无论PFS，还是DFS，联合双靶向新辅助治疗都优于其它组别。最常见的3级或更严重不良事件为中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和白细胞减少。各组发生1起或多起严重不良事件的患者数量相似。
鉴于其联合治疗的疗效和安全性的出色表现，2012年FDA已批准帕妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，2019年帕妥珠单抗新辅助治疗适应证也在中国获批。
PEONY研究：在中国患者中验证HP治疗的有效性与安全性
罗婷教授：PEONY研究13是中国学者牵头的、亚太多中心的、随机前瞻性Ⅲ期临床研究，旨在进一步探索“妥妥”双靶联合多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的疗效和安全性。研究共入组329例患者（261例中国患者），按照2:1的比例分别在术前给予4个周期的帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛和安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛方案。术后给以3周期的FEC方案再分别给以13个周期的曲帕双靶或安慰剂+曲妥珠单抗方案，以完成共计1年的抗HER2治疗。结果显示，对照组tpCR率为21.8%，而曲帕双靶组tpCR率增加了近一倍，达到39.3%，差异有统计学意义（P=0.0014）。在安全性方面，与既往已知的帕妥珠单抗安全性数据一致，心脏安全性良好。这一结果与NeoSphere研究结果高度一致，再次证实了双靶联合多西他赛4个周期应用于 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗优异的疗效和出色的安全性，为广大中国患者带来了福音。
小结
众所周知，早期乳腺癌的治疗目标是实现治愈。世界卫生组织（WHO）将患者实现10年无病生存（DFS）定义为临床治愈，而NOAH等四大研究便是原研曲妥珠单抗引领HER2阳性早期患者走上治愈之路最好的证明，其他新辅助和辅助治疗领域的研究也都证实了其“妥妥”双靶联合治疗DFS或PFS的明确获益，给予了早期患者更多的治愈信心，以重振旗鼓，向阳而生。当然，原研曲妥珠单抗除了在早期乳腺癌领域的优异表现，在晚期更是有其他生物类似药所不能及的57.1个月的超长OS获益，除此之外，其价格也因纳入医保，并两次降价而更有优势，在余液管理方面也会添加适量的苯甲醇得到有效的保存。总而言之，虽然原研曲妥珠单抗是名副其实的老药，但在时光长河中历久弥新，期待其持续为HER2阳性乳腺癌患者书写生命奇迹！
湖北省肿瘤医院 副院长
湖北省肿瘤医院乳腺中心 主任
湖北省乳腺癌临床医学研究中心 主任
湖北省乳腺病防治研究中心 主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤整形外科专委会 常委
中国整形美容协会肿瘤整复分会 常委
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会 主委
武汉市医学会肿瘤学分会 副主委
四川大学华西医院乳腺疾病中心 副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会 青年专家
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组 青年委员
长江学术带乳腺联盟副 主任委员
四川省国际医学交流促进会 理事
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会 副主委
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会 常委、青委主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会 副主委
四川省医师协会乳腺专业分会 常委、青委副主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委 副主委
*请上下滑动填写
[1] Piccart-Gebhart MJ, et al. Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.
[2] Camerond D,et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2- positive early breast cancer:final analysis of the Herceptin Adjuvant (HERA) trial [J]. The Lancet,2017,389( 10075):1195．
[3] Romond EH, et al. Seven year follow-up assessment of cardiac functionin NSABPB-31. a randomized trial comparing doxombicin and cyclo-phosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with nodepositive, human epidermal growth factor recept or 2-positive breast cancer[J]. J clin oncol 2012(30):3792-3799．
[4] PEREZ EA，et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABPB-31 and NCCTGN9831[J]． J clin oncol 2014, 32(20):3744-3752．
[5] De Azambuja E, et al. Trastuzumab—associ ated cardiac events at 8 years of median follow-up in the HERceptin Adjuvant trial(BIG1-01)[J]. J clin oncol, 2014,32(20):2159-2165．
[6] Goldenberg MM, et al. Trastuzumab，a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody，a novel agent for the treatment of metastatic breast cancer. Clin Ther，1999. 21(2): 309-18．
[7] Rocca A, et al. Pharmacokinetics，pharmacodynamics and clinical efficacy of pertuzumab in breast cancer therapy. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2015. 1(10): 1647-63.
[8] Piccart M, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years' Follow-Up. J Clin Oncol. 2021 May 1;39(13):1448-1457.
[9] Eight-year data from APHINITY study show Roche’s Perjeta-based regimen continues to reduce the risk of disease returning for people with HER2-positive early breast cancer. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-07-14b
[10] Gianni l, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J]. Lancet.2010 Jan 30;375(9712):377-84.
[11] Gianni L, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
[12] Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):791-800.
[13] Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 24, 2019. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3692
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
苏公网安备32059002004080号
