首页 > 文章详情

【Lancet Haematol】Mitapivat可有效降低需定期RBC输注的丙酮酸激酶缺乏成人患者的输注负荷

2022年08月25日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

丙酮酸激酶缺乏是一种罕见的遗传性慢性溶血性贫血，临床一直缺少靶向发病机制的有效治疗。Mitapivat是口服小分子PKR变构激活剂，既往DRIVE-PK研究显示可改善无需定期RBC输注的丙酮酸激酶缺乏患者的溶血性贫血。近期又发表了mitapivat治疗需定期RBC输注的丙酮酸激酶缺乏成人患者的研究，结果表明mitapivat耐受良好，能有效降低输注负荷。

背景

丙酮酸激酶缺乏是一种罕见的遗传性慢性溶血性贫血，终生伴有由疾病本身及临床治疗引起的严重并发症，如胆结石、铁超载、骨质疏松、肝硬化、肺动脉高压、血栓性并发症和髓外造血，总的疾病负荷对健康相关的生活质量（QoL）产生极大不良影响。

丙酮酸激酶缺乏由编码RBC丙酮酸激酶PKR的PKLR基因突变引起，PKR负责催化糖酵解最后一步，对于形成ATP和维持RBC健康至关重要。丙酮酸激酶缺乏患者由于PKR作用降低导致慢性溶血性贫血以及急性和慢性并发症。

既往丙酮酸激酶缺乏的治疗以支持治疗为主，包括脾切除和RBC输注。Mitapivat是首个口服小分子PKR变构激活剂，针对导致慢性溶血的缺陷，恢复突变PKR的作用。2期概念验证研究DRIVE-PK表明，mitapivat可有效治疗未定期输血的丙酮酸激酶缺乏患者，患者血红蛋白浓度快速增加，溶血标志物改善。以下研究旨在评估mitapivat治疗定期RBC输注的丙酮酸激酶缺乏成人的疗效和安全性。

研究方法

ACTIVATE-T是开放式、单臂、3期研究，在欧洲、北美和亚洲的20个中心进行。受试者≥18岁，临床实验室确诊丙酮酸激酶缺乏并需定期输血（治疗前一年至少输血6次）。16周的剂量优化期（5 mg、20 mg、50 mg，每日2次）和24周的剂量固定期。主要终点是输血负荷减少(与个体受试者既往相比，剂量固定期间RBC输注单位减少≥33%，标准化为24周）。对接受至少一剂mitapivat治疗的受试者进行疗效和安全性评估。

研究结果

2018年6月26日至2020年2月4日，共纳入27例受试者（20例[74%]女性和7例[26%]男性；20例[74%]白人，3例[11%]亚洲人，4例[15%]未报告），至少一剂mitapivat治疗，中位暴露持续时间40.3周（IQR 40.0–41.3）。

10例（37%）受试者的输血负荷至少减少33%（95%CI 19-58；p=0.0002）。

最常见的治疗紧急不良事件是丙氨酸转氨酶升高（10例[37%]）、头痛（10例[37%]）、天冬氨酸转氨酶增高（5例[19%]）、疲劳（5例[19%]）和恶心（5例[19%]）。二例3级治疗紧急不良事件与治疗相关：关节肿胀1例（4%）和天冬氨酸转氨酶升高1例（4%）。三例受试者发生严重的治疗紧急不良事件，与治疗无关：血甘油三酯升高、卵巢囊肿和肾绞痛（各1例[4%]）。无治疗相关死亡。

研究讨论

ACTIVATE-T是首项专门针对定期RBC输注的丙酮酸激酶缺乏成人的临床研究，结果发现mitapivat治疗后患者RBC输注负荷减少，证明这一罕见患者群体mitapivat治疗获益。

10例（37%）受试者mitapivat治疗后至少减少33%的输血负荷，与既往发表的其他溶血性贫血研究结果一致。输血负荷减少至少33%是具有临床意义的获益，可减少铁超载及其并发症（包括继发器官损伤），并改善患者健康相关的QoL。其中9例受试者RBC输注单位减少至少50%，进一步突显了mitapivat治疗该人群的临床获益。

研究期间，6例患者（22%）完全无需输血，鉴于资源有限和获取困难，这一点尤为重要，其中3例患者的血红蛋白浓度达到正常范围。剂量固定期间，健康相关的QoL指标、PKDD评分和PKDIA评分的改善进一步显示了mitapivat的临床疗效。

结合ACTIVATET研究、2期DRIVE-PK研究和3期ACTIVATE研究结果，充分说明mitapivat治疗丙酮酸激酶缺乏患者有临床获益，支持mitapivat通过激活PKR可有效治疗丙酮酸激酶缺乏所致的慢性溶血。值得注意的是，根据现有数据，不能准确预测哪些患者mitapivat治疗有反应，因为所有根据临床特征预定的亚组患者都有治疗反应。

总体而言，ACTIVATE-T研究中所有剂量浓度的mitapivat均耐受良好，其安全性与既往研究一致，未发现新的安全性事件。部分患者丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶增高可能与混杂因素有关，如铁超载和使用螯合剂。

参考文献

Glenthøj A, Beers EJV, SamkariHA , et al. Mitapivat in adult patients with pyruvate kinase deficiency receiving regular transfusions (ACTIVATE-T): a multicentre, open-label, single-arm, phase 3 trial.Lancet Haematol. 2022. Doi.10.1016/ S2352-3026(22)00214-9

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna