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【Lancet Oncol】Zandelisib间歇给药可减少不良事件，疗效不减

2022年08月25日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

磷脂酰肌醇3-激酶p110δ（PI3Kδ）在B细胞信号传导中至关重要。PI3Kδ抑制剂单药或与抗CD20抗体联合，对B细胞恶性肿瘤具有治疗作用。然而PI3Kδ抑制剂与免疫介导不良事件相关，限制了其临床应用。这项研究发现，zandelisib无论是单药还是与利妥昔单抗联合，间歇给药的安全性更优，同时不影响其抗肿瘤作用。

背景

Zandelisib是新型、高效、选择性的口服PI3Kδ抑制剂，半衰期长，靶向抑制时间长，组织暴露浓度较高。鉴于PI3Kδ抑制剂与免疫介导不良事件相关，因此拟尝试zandelisib间歇给药方式以减少副作用，同时又不丧失疗效。

研究方法

这是一项剂量递增和剂量扩展的1b期研究。患者≥18岁，为复发难治B细胞恶性肿瘤（剂量递增期间仅限于滤泡淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病），ECOG为0-2，既往至少接受过一次治疗且未使用过PI3Kδ抑制剂。剂量递增研究中，zandelisib（60mg、120mg或180mg；未评估其他4个计划剂量水平）每天口服一次，单药或联合利妥昔单抗375mg/m²（第1周期第1、8、15和22天以及第3-6周期第1天使用），连续或间歇给药（第1-2周期第1-28天和后续周期第1-7天），28天1周期。治疗直到患者发生疾病进展、不耐受或撤出研究。主要终点是安全性（剂量限制毒性和最大耐受剂量）、最小生物有效剂量和各剂量水平治疗作用的复合终点。

研究结果

2016年11月17日至2020年6月2日，评估了100例患者，97例进入zandelisib单药治疗（n=56）或zandelisib-利妥昔单抗联合治疗（n=41），zandelisib连续或间歇给药（n=38，n=59）。

未观察到剂量限制毒性，故放弃了确定最大耐受剂量的研究，所有评估剂量的抗肿瘤作用相似（60mg和120mg剂量下11/12例[92%；95%CI 61.5-99.8]客观缓解，180mg剂量下5/6例[83%；95%CI 35.9-99.6]）客观缓解。

中位暴露时间15.2个月（IQR 3.7-21.7），最常见3-4级不良事件是中性粒细胞下降（间歇给药组10/59例[17%]、连续给药组4/38例[11%]）、腹泻（3例[5%]和8例[21%]、肺炎（1例[2%]、6例[16%]、丙氨酸转氨酶升高（3例[5%]、2例[5%）和结肠炎（2例[3%]和1例[3%]）。间歇给药组26/59例（44%）和连续给药组29/38例（76%）发生3-4级不良事件，分别有5例（8%）和8例（21%）发生治疗相关严重不良事件，无治疗相关死亡。

研究讨论

剂量递增研究中，第1-2周期的第1-28天和后续周期的第1-7天，zandelisib 60mg/天间歇给药方案耐受性良好，≥3级不良事件和免疫相关毒性发生率较低。复发滤泡淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者，60mg初始剂量显示出较高的总的缓解率，耐受性良好，无剂量限制毒性。研究方案修订后对另外二个剂量水平zandelisib的安全性和耐受性进行评估，并建立多个剂量的药代动力学曲线，显示不需要继续增加剂量来定义最大耐受剂量，因为3个研究剂量的不良事件发生率和严重性无明显差异，疗效相似，故选择最低剂量60mg作为推荐2期剂量，单药或是联合利妥昔单抗治疗。持续剂量<60mg可能会进一步提高耐受性，但药代动力学模型预测，<60mg剂量可能导致部分患者的血浆浓度不能达到完全抑制PI3Kδ所需浓度。鉴于以上情况，未再评估更低剂量zandelisib的作用。

剂量递增研究中，最初的患者队列使用每日连续给药方案，可观察到种类特异性的免疫相关毒性（如腹泻或结肠炎、皮疹）。修订方案后使用间歇给药，已经在研的患者转换为间歇给药，后续招募的患者直接间歇给药。间歇给药使得≥3级特殊关注不良事件在第3周期后的累积风险降低，8%患者发生≥3级腹泻或结肠炎，5%患者发生≥3级皮疹，无4级特殊关注不良事件。间歇给药时多数特别关注不良事件发生在治疗前3个月，表明了持续PI3Kδ抑制剂暴露的残余影响。研究中≥3级肺炎（2%）和转氨酶升高（5%）的发生率较低，3例转氨酶升高患者中有2例转氨酶升高发生较早，再次治疗后未再发生。不良事件导致的停药率（zandelisib为10%）低于早期的PI3Kδ抑制剂（20-40%）。值得注意的是，与连续给药相比，间歇给药的≥3级特别关注不良事件发生率较低，而且间歇给药暴露时间长于连续给药，分别为15.2和10.4个月，这可能源于间歇给药使得毒性导致的停药较少。从第1周期开始就间歇给药可能会进一步提高耐受性，尤其是zandelisib与其他治疗联合使用存在毒性叠加时，目前正在进行相关评估，不过从第1周期即开始间歇给药可能导致肿瘤缩小不明显、降低疗效，特别是zandelisib单药治疗时。

这项研究结果促进了二项有关滤泡淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的全球研究：一项是zandelisib单药治疗至少二种治疗失败患者的2期研究，另一项是比较zandelisib-利妥昔单抗和化疗免疫治疗既往免疫化疗失败患者的3期研究，zandelisib与其他靶向药物联合治疗颇具吸引力。

参考文献

Pagel MJ, Soumerai JD, Reddy N, et al. Zandelisib with continuous or intermittent dosing as monotherapy or in combination with rituximab in patients with relapsed or refractory B-cell malignancy: a multicentre, first-in-patient, dose-escalation and dose-expansion, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2022. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00333-3

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna