近期，发表在《肿瘤学》杂志【Cancers (Basel)】上一篇题为Clinical Outcomes of Adults with Systemic Mastocytosis：A 15-Year Multidisciplinary Experience的文献，报告了一项为期十五年的回顾性研究。该研究总结了当地肥大细胞增多症患者的发病和预后情况。
背景
系统性肥大细胞增多症是一组罕见的异质性疾病，其特征是不同器官肥大细胞的异常堆积和活化，最常累及的是皮肤、骨髓、肝脏、脾脏和胃肠道黏膜。根据世界卫生组织的分类，肥大细胞增多症可划分为5种亚型，即惰性肥大细胞增多症（ISM）、冒烟型肥大细胞增多症（SSM）、侵袭性肥大细胞增多症（ASM）、伴发其他克隆性血液病的肥大细胞增多症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）；其中前两者均为惰性，后三者合并称为晚期肥大细胞增多症，与惰性患者相比，晚期患者的预期寿命更短。惰性肥大细胞增多症是成人中最常见的类型，而皮肤肥大细胞增多症是目前为止儿童患者中最常见的分型。骨髓累及的组织病理学评估对肥大细胞增多症的诊断至关重要。
据估计，欧洲成人肥大细胞增多症的患病率约为10-13例 / 10万。肥大细胞增多症患者存在多种多样的症状，包括典型的皮肤症状，如潮红和瘙痒，以及其他器官特异性症状，如骨质疏松、腹泻或不明原因的晕厥。大多数症状是由肥大细胞释放介质引起的，主要为组胺和促炎细胞因子；因此，危及生命的过敏反应是肥大细胞增多症患者的典型特征，尤其是ISM患者。
由于其异质性的表现，肥大细胞增多症通常不易于诊断。误诊造成的治疗延期可能导致多种不良后果，如器官功能障碍、危及生命的过敏反应或严重的骨质疏松症。为更好地描述肥大细胞增多症的临床和实验室特征以及治疗结果，这项回顾性研究应用了病理学、过敏症学、血液学、免疫学、内分泌学、消化病学和精神病学专家的多学科方法，分析了2006-2020年期间在卡罗林斯卡大学医院（Karolinska）肥大细胞增多症多学科中心确诊的195例肥大细胞增多症患者的临床结果。为期15年的研究数据确定了肥大细胞增多症在当地的总体患病率，并总结了不同分型患者的预后情况，比较了惰性肥大细胞增多症和晚期肥大细胞增多症患者之间的差异。
研究方法
卡罗林斯卡肥大细胞增多症中心成立于2006年1月，截至2020年12月，共接诊了349名成年患者（年龄≥18岁）。所有患者都接受了全面的医学评估，并通过完整的临床和物理检查、常规的实验室化学和外周血计数被诊断为肥大细胞增多症。349例调查患者中有216例为基于现行WHO标准确定的诊断，195人同意提供电子病历与医疗记录数据。
确诊为肥大细胞增多症的患者接受常规检查，包括腹部超声或计算机断层扫描；测量骨密度（BMD）以确定患者是否存在骨受累。根据先前建立的形态学、组织学、免疫组化以及流式细胞术和突变分析的方法和标准，收集患者组织活检标本并对其中的肥大细胞进行评估。每年或每两年定期在门诊对患者进行随访（主要涉及过敏和/或血液学，以及部分患者的内分泌学信息），并检索临床症状数据，记录患者的疾病进展和生存信息。此外，研究还评估了与疾病严重程度相关的标记物，即β2微球蛋白（B2M）、碱性磷酸酶（ALP）和血清胰蛋白酶；分析了总生存期（OS）差异与年龄、死亡率及其相关影响因素之间的关联。
研究结果
入组患者情况
入组患者中，共有172例患者诊断为惰性肥大细胞增多症（包括169例ISM和3例SSM）（88.2%）， 8例ASM（4.1%），15例SM-AHN（7.7%）；没有报告MCL病例。诊断为肥大细胞增多症的中位年龄为57岁；与晚期肥大细胞增多症患者相比，惰性患者在诊断时明显更年轻（P < 0.001）。性别方面没有发现统计学差异，女性患者略多（55.4%）。68%的患者出现典型的肥大细胞增多性皮肤损伤，且相较于晚期患者，皮肤损伤在惰性患者中更为常见（P < 0.001）。
从患者首次报告症状到诊断为肥大细胞增多症的中位时间为10（范围：0.5~47）年。在研究期间，斯德哥尔摩地区成年人口的肥大细胞增多症患病率估计为每10万居民中有10.6人；本研究评估了斯德哥尔摩地区每年新诊断的肥大细胞增多症平均发病率，每年每10万人中约有0.77例。有18例患者（9.2%）报告了共患的实体瘤；其中5例（2.5%）为皮肤黑色素瘤，还有4名乳腺癌患者、4名胃肠道恶性肿瘤患者、2名胰腺癌患者、2名小细胞肺癌患者以及1名鳞癌患者。
实验室检测结果
患者基线血清胰蛋白酶（sBT）水平为32（范围：4.3~710）ng /mL。有51例患者（26%）的sBT水平低于20 ng/mL，15例患者（8%）的sBT水平低于10 ng/mL。晚期患者的sBT水平显著高于惰性患者（P < 0.001）。
晚期肥大细胞增多症患者在诊断时，B2M和ALP水平显著升高（P < 0.001）。同样，嗜酸性粒细胞和单核细胞水平的升高也主要在晚期人群中观察到（P = 0.023；P = 0.037）。不同类型肥大细胞增多症患者之间的锌水平没有显著差异，入组患者中有116例的锌水平是可用的，平均值和中位数为11 μmol/L。
图1 入组患者骨髓肥大细胞浸润率
骨髓检查结果
92%的患者在涂片上检测到肥大细胞呈不典型形态（>25%），不同分型患者之间的肥大细胞涂片镜检结果没有显著差异。96%的患者存在KIT D816V突变。在15例SM-AHN患者中，有13例发生了相关的髓样肿瘤（6例骨髓增生异常综合征[MDS]，1例骨髓增殖性肿瘤[MPN]，1例MDS/MPN，5例慢性粒单核细胞白血病[CMML]），2例发生了相关的淋巴样肿瘤（1例霍奇金淋巴瘤，1例滤泡性淋巴瘤）。
该研究还检测了肥大细胞增多症患者中骨髓肥大细胞的浸润百分比，发现晚期患者的肥大细胞浸润程度（浸润率平均数24%，中位数20%）明显高于惰性患者（浸润率平均数11.2%，中位数8%）（P < 0.01）。研究还分析了肥大细胞浸润率与sBT、B2M和ALP水平的关系，结果显示，肥大细胞浸润百分比与sBT水平和ALP水平均显著相关（P < 0.001），但与B2M水平无关。
骨密度异常
研究评估了164例患者（占队列总数的84%）的骨密度，其中36例（21.9%）被诊断为骨质疏松症。不同分型患者的骨质疏松症发生率有一定差异，ISM患者为22.2%，ASM患者为28.5%，SM-AHN患者为20%。三例SSM患者均未报告骨质疏松症。20例患者（10%）发生脆性骨折，与骨质疏松状态无关。7例患者报告了骨硬化症，其中SSM 2例，ASM 2例，SM-AHN 2例；ISM患者均无骨硬化病变。
图2 惰性及晚期肥大细胞增多症患者的生存情况
治疗策略与生存结局
23例晚期肥大细胞增多症患者中，有2例接受了克拉屈滨治疗、6例接受了羟基脲治疗，接受α-干扰素治疗和阿扎胞苷治疗的各有5例，还有1例接受了淋巴瘤化疗，3例（2例SM-AHN，1例ASM）接受了异基因造血干细胞移植，另有2例ASM患者使用米哚妥林治疗。
诊断后的中位随访时间为7.5（范围：1.5-21.5）年。所有入组患者的15年OS为69.3%（95% CI 52.9 ~90.7）。惰性和晚期患者的OS有显著差异（P < 0.001）。惰性肥大细胞增多症患者的15年OS率高达83.8%（95% CI 60.9 ~ 1.00），而晚期患者的中位OS仅有5.0年（95% CI 2.12 ~ 未达到）。
至于生存结局与B2M、ALP和sBT水平之间的关系，研究发现与幸存者相比，未能存活的患者B2M、ALP和sBT水平显著升高（P < 0.001）；诊断时的年龄、sBT、ALP和B2M在单因素分析中均为重要的影响因素。研究中，没有惰性患者进展为晚期分型。但195例患者中有27例（13.8%）在随访期间死亡，其中有11例为惰性（包括1例SSM），10例为SM-AHN，6例为ASM。惰性患者的死亡原因主要是其他恶性肿瘤（55%），3例与年龄相关。SM-AHN患者的死亡原因主要为疾病进展和肠道缺血。其余病例的死亡原因不明显，部分无法排除肥大细胞增多症相关死亡。
研究讨论
该研究汇总了卡罗林斯卡大学医院多学科中心从2006年开始收集的肥大细胞增多症患者15年的信息，平均随访时间长达7.5年，数据质量很高。研究结果发现，绝大多数肥大细胞增多症患者均为惰性（88.2%），晚期肥大细胞增多症的发生率低于12%，这与既往研究汇报的数据基本一致。
目前肥大细胞增多症的临床确诊往往是延迟的，因为肥大细胞增多症存在广泛的体征和症状，难以诊断。该研究数据显示，诊断延迟的中位时间为10年，范围较广、介于0.5年到47年之间。这一观察结果与之前荷兰开展的研究一致。有26%的患者sBT水平低于20 ng/mL，这可能是诊断延迟的原因之一。有45例皮肤肥大细胞增多症患者（23%）诊断延迟超过15年；近年来皮肤科对全身性疾病的认知正在逐步改善，有望使肥大细胞增多症的早期诊断成为可能。
在研究期间，斯德哥尔摩地区成年人口中的肥大细胞增多症患病率为10.6例 / 10万居民。研究得到的该地区每年新诊断肥大细胞增多症的平均发病率约为每年每10万人中有0.77例，与既往研究结果一致，提示欧洲肥大细胞增多症的流行病学具备一定的一致性。
此外，该研究还发现肥大细胞增多症患者的骨质疏松症总体患病率达到21.9%，这一比例在不同分型之间没有显著差异。骨硬化病例则均与SSM和晚期分型相关，提示骨髓肥大细胞的浸润程度可能在患者骨硬化的发生过程中起重要作用。单变量分析中，诊断时的年龄、胰蛋白酶、B2M和ALP水平的升高都与总体死亡率有关；但在多变量分析中，只有B2M（HR 1.45，CI 1.08-1.96）和ALP（HR 1.50，CI 1.19~1.89）仍然是具有统计学意义的预后因素。
研究纳入患者的实体瘤共病率为9.2%；最常见的实体肿瘤类型是皮肤黑色素瘤，且所有黑色素瘤患者都伴有肥大细胞增多症的皮肤病变。既往研究认为肥大细胞增多症和黑色素瘤之间存在一定关联，有待进一步研究探索其潜在机制。此外，在随访期间死亡的惰性病例中，有55%是死于共发的实体肿瘤。
在该研究进行的15年期间，学界对于肥大细胞增多症这一罕见疾病的表现和诊断都有了更深入的了解，并进一步推进了诊疗流程的标准化。CD2和CD25流式细胞术检测、外周血KIT D816V突变分析等技术手段的改进也使得患者的甄别得到改善。总而言之，该研究结果提示，早期识别和正确诊断对系统性肥大细胞增多症患者的预后具有重要意义。对患者进行正确的分型也很重要，因为分型与患者预后密切相关。临床需要多学科合作，保证尽早地作出正确的诊断，为患者提供更好的预后评估和临床管理。
Ungerstedt J，Ljung C，Klimkowska M，Gülen T. Clinical Outcomes of Adults with Systemic Mastocytosis：A 15-Year Multidisciplinary Experience. Cancers. 2022；14（16）：3942. https：//doi.org/10.3390/cancers14163942
责任编辑：Luna
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