多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是常见的血液系统恶性肿瘤之一，多发于老年。由于异质性、免疫逃避和耐药克隆进化的持久性，大多数MM患者最终不可避免地发生复发。随着复发次数增加，疾病平台期越来越短，治疗反应和生存预后逐渐降低。Ⅱ期ELOQUENT-3研究中，与泊马度胺/地塞米松（Pd）相比，埃罗妥珠单抗（elotuzumab）联合泊马度胺/地塞米松（EPd）可显著改善既往接受来那度胺和蛋白酶体抑制剂（PI）治疗的复发性/难治性MM（R/R MM）患者的无进展生存期（PFS）。近日，Meletios A. Dimopoulos教授作为第一作者于国际著名肿瘤学期刊JOURNAL of Clinical Oncology上报告了ELOQUENT-3研究最终的总生存期（OS）结果。【肿瘤资讯】现特别整理，以飨读者。
研究背景
埃罗妥珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向一种叫做信号淋巴细胞激活分子(SLAM)家族成员7(SLAMF7)的糖蛋白。SLAMF7在骨髓瘤细胞和NK细胞表面高表达而在正常组织和造血干细胞表面没有表达。因此埃罗妥珠单抗能通过直接激活NK细胞和诱导CD16介导的细胞毒作用杀死表达SLAMF7的骨髓瘤细胞，而对正常组织影响很小。
在Ⅲ期ELOQUENT-1研究中，在不适合干细胞移植的新诊断（ND）MM患者中，与来那度胺/地塞米松(Rd)相比，埃罗妥珠单抗联合来那度胺/地塞米松(ERd)未改善PFS。而在R/R MM患者中，尽管埃罗妥珠单抗单药治疗活性较低，但基于埃罗妥珠单抗的联合治疗方案显著改善了R/R MM患者的治疗结局。Ⅲ期ELOQUENT-2研究结果显示，在既往接受过1~3线治疗的R/R MM患者中，与Rd相比，ERd显著改善了PFS以及OS（HR,0.82; P=0.0408）。
Ⅱ期ELOQUENT-3研究，则旨在既往接受过来那度胺和PI治疗的R/R MM患者中对比评估EPd和Pd的疗效和安全性。既往已报告的ELOQUENT-3研究的主要分析结果显示，与Pd相比，EPd显著改善R/R MM患者的PFS（HR，0.54; 95%CI，0.34~0.86; P=0.008）。此外，EPd组3级或4级不良事件(AE)、严重AE(SAE)和导致停药的AE的发生率均低于Pd组。基于这些研究结果，EPd已在多个国家和地区（包括美国、欧盟、日本和瑞士）获批用于治疗既往接受过≥2种疗法（包括来那度胺和一种PI）的R/R MM成人患者。
ELOQUENT-3研究的初步OS分析（随访时间至少为9.1个月）显示，与Pd相比，EPd的OS有改善趋势。随后的中期分析（随访时间至少为18.3个月）继续显示EPd的OS趋势更有利。在此，研究者报告了最终的OS结果（随访时间至少为45个月）。
研究方法
ELOQUENT-3研究是一项多中心、随机、对照、开放标签、Ⅱ期试验。纳入的是年龄≥18岁、患有可测量病变、ECOG体能状态评分为0~2、既往接受过至少2种治疗的患者。患者以1:1的比例随机分配接受EPd或Pd治疗，根据既往治疗线数（2或3 vs. ≥4）和入组时的国际分期系统（Ⅰ或Ⅱ vs. Ⅲ）进行分层。
主要研究终点是研究者根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识标准评估的PFS。次要研究终点为ORR和OS。
研究结果
患者基线特征
患者入组时间为2016年3月至2017年4月。共有117例患者被随机分配至EPd组（n=60）和Pd组（n=57）。EPd组的所有60例患者和Pd组的55例患者均接受了治疗。
EPd组的患者中位年龄为68.5岁，Pd组为66.0岁。每组患者既往接受的治疗线数中位数为3。EPd组患者的中位治疗周期为9.0(范围：1~53)，而Pd组患者为5.0(1~50)。
EPd组中68.3%的患者和Pd组中71.9%的患者对来那度胺和PI均耐药。EPd组更多患者接受来那度胺作为最后一线治疗，而Pd组患者显示高风险疾病发生率略高以及肾功能略差。
58例(96.7%)接受EPd治疗的患者和54例(98.2%)接受Pd治疗的患者中止了治疗。两组中最常见的治疗中止原因为疾病进展，其中EPd组和Pd组分别有42例(70.0%)和39例(70.9%)患者。
OS
截至数据截止时间（2021年1月11日），随访时间≥45个月，共发生了78例患者死亡（EPd组37例，Pd组41例）。两组患者中最常见的死亡原因为疾病进展(EPd组，41.7%；Pd组，49.1%)。EPd组和Pd组之间的OS存在统计学显著差异（P=0.0217，图1）。EPd组的中位OS为29.8(95%CI,22.9~45.7)个月，Pd组为17.4(95%CI,13.8~27.7)个月。OS的HR为0.59(95%CI，0.37~0.93)，即EPd与Pd相比死亡风险降低41%。
此外，EPd组的1年(79% vs. 68%)、2年(63% vs. 44%) 和3年(39% vs. 29%)的OS率均高于Pd组。
图1. EPd组和Pd组的OS对比情况
OS 亚组分析
尽管本研究的样本量较小，但在大多数亚组中观察到的EPd的OS获益是一致的（图2）。值得注意的是，与Pd相比，在≥75岁的患者（中位OS，34.4个月 vs. 14.7个月）、来那度胺和PI均难治的患者（中位OS，28.3个月 vs. 17.4个月）（图2），以及在既往接受过≥4种治疗的患者（中位OS，29.8个月 vs. 16.0个月）和接受来那度胺作为其最近一次治疗方案的患者（中位OS，32.0个月 vs. 20.8个月）（图3）中均能观察到EPd更优的OS获益。
尽管在既往接受过干细胞移植的患者中未观察到EPd优于Pd的OS获益（中位OS，26.6个月 vs. 27.7个月），但这似乎与Pd组的患者基线乳酸脱氢酶水平正常的比例(81.8%)要高于 EPd组(61.3%)有关。当使用多变量分析进行校正时，无论患者既往是否接受过干细胞移植，与Pd相比，EPd的OS均有所改善。
图2. 关键亚组的OS
图3. 接受来那度胺作为最近一次治疗方案的患者的OS
后续治疗
EPd组和Pd组患者接受后续治疗的方案类型和治疗频率相似（表1）。最常见的后续治疗为达雷妥尤单抗(EPd组，43.3%；Pd组，43.9%)、卡非佐米(EPd组，30.0%；Pd组，28.1%) 和环磷酰胺(EPd组，25.0%；Pd组，24.6%)。其中，在接受达雷妥尤单抗作为后续治疗的患者中，EPd组相对于Pd组的OS获益在数值上与总体研究人群一致（中位OS，33.6个月vs.26.5个月）。
表1.后续治疗
安全性
最常见的任何级别AE为贫血 (EPd组 Vs. Pd组；28.3% Vs. 38.2%) 和中性粒细胞减少症(26.7% Vs. 30.9%)。与研究治疗相关的最常见任何级别AE为中性粒细胞减少症 (20% Vs. 21.8%) 和高血糖症（20% Vs. 12.7%)。最常见的3/4级AE为中性粒细胞减少症(15.0% Vs. 27.3%)和贫血(11.7% Vs. 21.8%)。EPd组和Pd 组中任何级别SAE的发生率分别为70.0%和60.0%。最常见的SAE为呼吸道感染(8.3% Vs. 5.5%) 和肺炎(6.7% Vs. 9.1%)。
EPd组70.0%和Pd组65.5%的患者发生了感染（3/4级感染分别占25.0%和21.8%），而EPd 组经暴露量校正的感染率为196.1/100患者每年，Pd组为234.2/100患者每年。EPd组6.7%的患者发生第二原发恶性肿瘤，Pd组为3.6%。
2例接受EPd治疗的患者在第一个治疗周期发生输注相关反应。接受EPd治疗的患者和接受 Pd治疗的患者中分别有18.3%和23.6%发生导致治疗中止的AE，而分别有11.7%和10.9%发生导致治疗中止的3/4级AE，以及分别有8.3%和1.8%的患者发生导致治疗中止的感染。
本研究中未发生与治疗相关的死亡。
研究结论
ELOQUENT-3研究的OS最终分析显示，在既往接受过至少2种治疗（包括来那度胺和一种PI）的R/R MM患者中，与Pd相比, EPd显著改善了OS，且中位OS延长了12个月以上，而死亡风险降低41%。此外，EPd的安全性特征与既往报告一致，未检测到新的安全性信号。
两个治疗组之间患者接受后续治疗的方案类型和频治疗率相似，表明对OS产生影响的主要还是因为在Pd的基础上联合了埃罗妥珠单抗。探索性亚组分析表明，在与不良治疗结局相关的亚组人群中（包括年龄≥75岁的患者、来那度胺和PI难治患者、既往接受过≥4全身治疗的患者，和接受来那度胺作为其最近一次治疗方案的患者），EPd也显示出明显的OS改善趋势。
总体而言，ELOQUENT-3的结果补充了ELOQUENT-2研究的最终OS结果，后者显示在既往接受过1~3线治疗的患者中，与Rd相比，ERd显著改善了OS。但值得注意的是，尽管基于埃罗妥珠单抗的联合治疗方案在R/R MM患者中有效，但在ELOQUENT-1研究中，ERd未能改善不适合自体干细胞移植的NDMM患者的PFS或ORR。
EPd的安全性和耐受性在长期随访中得以维持。与接受Pd治疗的患者相比，接受EPd治疗的患者发生治疗中止的情况较少（尽管EPd的治疗持续时间较长）。EPd组患者发生的血液学AE（包括贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症）通常少于Pd组患者。与Pd单独治疗相比，在Pd基础上联合埃罗妥珠单抗通常不会导致3/4级AE发生率的增加。
本研究的局限性除了样本量较小外，还有当前已有相当大比例的R/R MM患者曾暴露于达雷妥尤单抗以及来那度胺和PI，而在开展本研究时，达雷妥尤单抗尚未获批用于前线治疗（本研究中仅3例患者接受达雷妥尤单抗作为既往治疗），因此无法分析达雷妥尤单抗给药后接受EPd治疗的患者的临床结局。已知的是，达雷妥尤单抗可耗尽R/R MM患者的自然杀伤细胞，这可能会影响患者后续治疗（如埃罗妥珠单抗）的疗效。然而，埃罗妥珠单抗已被证明在没有功能性自然杀伤细胞的情况下也可抑制体内骨髓瘤细胞生长，并通过自然杀伤细胞和巨噬细胞发挥一定的抗肿瘤作用。因此，需要在达雷妥尤单抗难治患者中进一步探索EPd的使用。
总之，在既往接受过来那度胺和PI治疗的R/R MM患者中，与Pd 相比，EPd的OS具有统计学意义的改善，EPd将患者的死亡风险降低了41%。此外，EPd的安全性特征与既往报告一致，未检测到新的安全性信号。
Meletios A. Dimopoulos; Dominik Dytfeld; Sebastian Grosicki; Elotuzumab Plus Pomalidomide and Dexamethasone for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Final Overall Survival Analysis From the Randomized Phase II ELOQUENT-3 Trial. Journal of Clinical Oncolgy. https://doi.org/10.1200/JCO.21.02815.
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