造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA），也称为移植相关性 TMA，是 HSCT 的潜在致命并发症，由内皮损伤和微血栓形成导致血小板减少、微血管病性溶血性贫血和器官损伤所致。HSCT-TMA可能与其他移植并发症共存，例如移植物抗宿主病 (GVHD)，GVHD患者的内皮细胞往往受到严重损伤。
当前，临床上缺乏获批 HSCT-TMA 疗法，HSCT-TMA的临床治疗仍存在严重且尚未满足的医疗需求。靶向补体凝集素途径是一种治疗HSCT-TMA的新方法。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线发布了Narsoplimab治疗HSCT-TMA的疗效及安全性，结果显示带来了实验室 TMA 标志物的显著改善，并具有可观的临床反应和良好的总生存期（OS）
研究背景
常见的内皮损伤综合征包括静脉闭塞性疾病/血窦阻塞综合征、GVHD 和 TMA。HSCT-TMA 的发病率和死亡率均较高， 移植后发生 TMA 患者的非复发死亡率增加。当前，HSCT-TMA未被充分认识，这主要由于其主要症状为贫血和血小板减少，而造血干细胞移植后贫血和血小板减少很常见，这可能是导致异体造血干细胞移植患者的HSCT-TMA发病率高达39%的原因。
补体系统由三种不同的途径激活：经典途径、替代途径和凝集素途径。抑制凝集素途径是 HSCT-TMA 的潜在治疗策略。内皮损伤直接激活补体的凝集素途径， 随后激活由 C5 门控的末端裂解途径。在 HSCT-TMA 患者中，凝集素途径是激活状态。甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 2 (MASP-2) 是凝集素途径的效应酶和凝血级联的激活剂，HSCT 后和 HSCT-TMA 患者的 MASP-2 水平升高。MASP-2 的抑制可能为 HSCT-TMA 和潜在的其他内皮损伤综合征带来治疗获益。
Narsoplimab (OMS721) 是一种完全人源免疫球蛋白 G4 单克隆抗体，可结合并抑制 MASP-2。 Narsoplimab 通过 MASP-2 抑制阻断凝集素途径激活，同时保持适应性免疫（即经典途径）反应完整且功能齐全。在此，本研究报告了 narsoplimab 治疗 HSCT-TMA 的安全性和疗效，该研究也是首个正式发表的针对预后不良的高风险患者的前瞻性临床试验。
研究方法
本项研究是一项 II 期、单臂、三阶段、剂量递增研究（NCT02222545) ，患者每周接受一次静脉注射 narsoplimab （4 mg/kg），持续 4-8 周。主要终点为缓解率，定义为以下两类临床改善：（1）实验室 TMA 标志物（血小板计数和乳酸脱氢酶）和（2）器官功能或免于输血。对接受至少一次给药（完整分析集 [FAS]；N =28）的患者进行了分析。
入组标准：
≥18岁
持续性 HSCT-TMA（剂量调整或停用钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 后 ≥2 周，或移植后 ≥30 天）
微血管病性溶血的证据（存在裂细胞，血清 LDH 高于正常上限，或结合珠蛋白低于正常下限）；
血小板计数＜150 × 109/L
肾功能不全（移植前血清肌酐翻倍）
研究结果
2015年8月至2019年10月期间，研究共入组了28例HSCT-TMA患者。末例患者于2020年1月完成研究。所有入组的 HSCT-TMA 患者均接受了≥1次narsoplimab给药（FAS人群）。所有患者均为接受同种异体 HSCT 的成人（表1）。中位年龄为48岁（范围：22~68岁），71%的患者为男性。接受基于体重的剂量（4 mg/kg；24例患者）和接受固定剂量370 mg（4例患者）患者之间的基线体重或体重指数无显著差异。除1例患者外，所有患者均患有血液系统恶性肿瘤。大多数患者在基线时存在多种不良结局风险因素，包括显著感染、肾功能不全、GVHD、神经功能障碍、多器官 TMA 受累或肺功能障碍。
表1 患者基线特征
疗效分析
基于实验室 TMA 标志物和临床获益的改善，17例患者对 narsoplimab 治疗有应答，FAS人群的缓解率为61%(95%CI，41~79)。
此外，该研究还基于基线人口统计学、临床病理学特征和 HSCT 并发症对FAS 组的缓解率进行事后分析，以了解 narsoplimab 对治疗亚组的影响。结果显示，<65岁和≥65岁患者的缓解率分别为58%和75%。GVHD、明显感染和多器官 TMA 受累患者的缓解率分别为63%、63%和64%。肾脏、肺或 GI 功能障碍患者的缓解率分别为57%、40%和100%。
各亚组的主要终点的应答情况也趋于一致。FAS人群中有17例 (61%) 患者实现实验室 TMA 标志物改善。
FAS 人群27例患者中有20例 (74%) 发生器官功能改善。1例患者在基线时有持续性TMA（血小板减少和 LDH 升高），因此尽管该例患者肾功能早期改善，也无资格评估肾功能改善。FAS 人群中12/25例患者 (48%) 实现了无输血；3例患者在基线时未接受输血，这意味着他们不符合无输血评估的条件。
表2 主要疗效
FAS 人群中 HSCT-TMA 诊断后的100天生存率为68%(95%CI，48-84)，应答者为94%(95%CI，71~100) 。FAS的中位OS为274天（95%CI，103~不可估计）。
达到血液学缓解的中位时间为首次 narsoplimab 给药后36天（范围：7~228天）。17例应答者中的15例在 narsoplimab 治疗期间或停止治疗后14天内显示应答。其余2例患者存在抑制血小板计数的共存疾病；这些疾病消退后的疾病缓解明显。对实验室标志物较基线的平均时间加权平均变化（FAS人群）进行计算，血小板计数为29.5×109/L（95%CI，13.5~45.6；P＜0.001）、LDH为–111.9 U/L（–190.7~–33.1；P＝0.007）、血红蛋白为0.38 g/dL（–0.17~0.92；P=0.164）、结合珠蛋白为67.7 mg/dL（40.2~95.2；P＜0.001）、肌酐为–0.18 mg/dL（–0.43~-0.07；P =0.156）.
图1 百天生存率与OS的Kaplan-Meier分析
安全性分析
在这项研究中，最常报告的治疗中出现的不良事件是发热、腹泻、呕吐、恶心、中性粒细胞减少、疲劳和低钾血症。最常见的不良事件类型是感染（71%患者发生），其中 61% 的患者发生 2 级或更高级别的感染。最常见的 ≥2级感染主要包括巨细胞病毒、下呼吸道感染、肺炎、中性粒细胞减少性败血症、肺炎克雷伯菌感染、感染性休克和葡萄球菌菌血症。
6例患者在研究期间死亡：1例患者死于感染性休克（末次 narsoplimab 给药后 3 天）；2例患者分别死于进行性急性髓系白血病（末次给药后 6 天和 40 天）和中性粒细胞减少性脓毒症（14和末次给药后 42 天）；1例患者死于 GVHD 和 TMA（末次给药后 20 天）。根据随访数据收集，研究结束后10例患者死亡：3例患者死于疾病进展；1例患者死于中性粒细胞减少性败血症、GVHD/感染、肺炎、心肺骤停；3例患者的死因不明。除了在研究期间死亡的患者外，没有患者因不良事件退出研究。
表3 不良反应
研究结论
在这项纳入伴多种危险因素特征的高危 HSCT-TMA 成人患者的关键临床试验中，根据实验室 TMA 的改善定义，narsoplimab 治疗在 FAS 人群中实现了 61% 的缓解率，定义为标志物和临床状态（包括不输血）改善。 TMA 标志物的改善表明 narsoplimab 治疗通过减少血小板消耗和血管内溶血对潜在的 HSCT-TMA 病理生理学产生影响。器官功能或免于输血的额外改善同样证实这些患者存在临床获益。总之，narsoplimab 治疗后所有反应标准的改善表明 HSCT-TMA 病理生理学的临床相关症状）消退。
值得注意的是，无论基线特征如何，在所有患者亚组中均观察到一致的反应。这一发现表明 HSCT-TMA 患者具有广泛的治疗潜力。对 narsoplimab 的高反应率与这一高危患者群体的长生存相关。此外，Narsoplimab 耐受性良好，未观察到令人担忧的安全性信号。鉴于该人群面临严重且危及生命的感染的高风险，因此在 narsoplimab 治疗期间应密切监测患者的感染情况。
该试验也存在一定的局限性，其主要限制是单臂研究设计；另一限制是样本量较小，这与 HSCT-TMA 报告不足有关，并且该试验仅纳入预后不良的高风险患者。此外，在本研究期间未评估生物标志物。
该试验的优势包括新颖而严格的主要疗效终点。实验室 TMA 标志物是客观的，器官功能和输血自由度也是通过客观的测量来评估的，几乎没有偏倚风险。此外，该试验并未排除具有 HSCT-TMA 发展风险因素的患者，例如移植并发症（包括 GVHD、难治性潜在疾病或复发、近期受控感染或 CNI 治疗修改后的持续性 TMA）。
Khaled SK, Claes K, Goh YT, et al. Narsoplimab, a Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-2 Inhibitor, for the Treatment of Adult Hematopoietic Stem-Cell Transplantation-Associated Thrombotic Microangiopathy. J Clin Oncol. 2022;40(22):2447-2457. doi:10.1200/JCO.21.02389
责任编辑：Luna
排版编辑：Luna
苏公网安备 32059002004080号
