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一周盘点 | 多款基因编辑疗法步入临床，第四代EGFR TKI早期临床结果积极...

2022年08月16日

来源：药明康德

近期，又有多种创新药物取得了早期进展，其中包括多款基因编辑疗法、NK细胞疗法、第四代EGFR TKI等多种疗法类型，值得关注。在今天这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享过去一周中部分创新疗法的早期临床进展。

CRD-TMH-001：获FDA许可启动临床试验

开发机构：Cure Rare Disease

疗法类型：CRISPR基因编辑疗法

适应症：杜氏肌营养不良症（DMD）

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Cure Rare Disease是一家致力于治愈罕见疾病的非营利组织。其合作开发的CRISPR基因编辑疗法CRD-TMH-001于近日获得FDA的许可，即将开展首个在人体中的临床试验，用于治疗DMD患者。

杜氏肌营养不良症是一种罕见的遗传性肌肉萎缩疾病，由编码产生抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因突变引起。这种蛋白对维持肌肉细胞的正常功能至关重要。CRD-TMH-001是一项基于CRISPR技术的基因编辑疗法，主要针对编码抗肌萎缩蛋白的基因在启动子或外显子1产生突变的患者，它通过基因编辑手段上调一种抗肌萎缩蛋白异形体（isoform）的表达，以此来稳定、甚至逆转DMD病情进展。

GPH101（nula-cel）：完成首例患者给药

开发机构：Graphite Bio

疗法类型：基因编辑自体造血干细胞（HSC）疗法

适应症：镰刀型细胞贫血病（SCD）

Graphite Bio旨在利用高效精准的基因修复力量开发具有治愈严重疾病潜力的疗法。该公司于近日宣布，其开发的针对镰刀型细胞贫血病患者的基因编辑疗法GPH101（现称为nulabeglogene autogedtemcel，nula-cel）已完成首例患者给药。

Nula-cel是一种在研新一代基因编辑自体造血干细胞疗法，旨在直接纠正导致SCD的基因突变。SCD是一种严重的，危及生命的遗传性血液疾病，也是全球最普遍的单基因疾病。Nula-cel能够有效并精准地纠正β-珠蛋白基因的突变，从而减少镰状血红蛋白（HbS）的产生并恢复成人血红蛋白（HbA）的表达，具有治愈SCD的潜力。目前，FDA已授予nula-cel用于治疗SCD的快速通道和孤儿药资格。

GDA-201：完成首例患者给药

开发机构：Gamida Cell

疗法类型：自然杀伤（NK）细胞疗法

适应症：滤泡性和弥漫性大B细胞淋巴瘤

Gamida Cell是一家致力于为实体肿瘤和血液肿瘤以及其他严重血液疾病患者提供潜在治愈性细胞疗法的公司。GDA-201是该公司开发的一种NK细胞免疫疗法候选药物，旨在与标准的抗体疗法相结合治疗血液肿瘤和实体肿瘤。GDA-201可以通过增加细胞毒性以及在骨髓和淋巴器官中的扩增数量和留存时间来解决NK细胞疗法的局限性。此外，GDA-201还改善了NK细胞的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和肿瘤靶向性。

近日，该公司宣布其正在进行的针对滤泡性和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者开展的1/2期临床试验完成了首例患者给药。此前，在一项针对复发性或难治性淋巴瘤患者的1/2期研究中，GDA-201联合利妥昔单抗治疗显示出显著的临床活性，且GDA-201的耐受性良好，未观察到细胞因子释放综合征、神经毒性、移植物抗宿主病或骨髓发育不良事件。

BBT-176：公布1期临床试验数据

开发机构：Bridge Biotherapeutic

疗法类型：表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）

Bridge Biotherapeutics是一家韩国生物技术公司，专注于开发治疗癌症、纤维化和炎症的新药。该公司于近日公布了其开发的BBT-176的1期研究中期数据——BBT-176对NSCLC患者具有疗效且耐受性良好。

BBT-176是第四代EGFR TKI，旨在抑制携带C797S突变的EGFR。此前在携带包括C797S在内的三重突变（Del19/T790M/C797S，和L858R/T790M/C797S）的异种移植动物模型中，BBT-176表现出强大的抗肿瘤活性。此外，BBT-176与抗EGFR抗体联用，表现出了显著增强的活性。

JBI-778：IND申请获得FDA许可

开发机构：Jubilant Therapeutics

疗法类型：蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂

适应症：伴有脑转移的实体瘤和包括高级别胶质瘤在内的原发性脑肿瘤

Jubilant Therapeutics是一家精准治疗公司，致力于开发有效的选择性小分子调节剂，以解决肿瘤和自身免疫性疾病中未满足的医疗需求。PRMT5在许多癌症中会过度表达。JBI-778是该公司开发的可入脑的选择性PRMT5抑制剂。该公司于近日宣布，FDA批准了JBI-778的IND申请，用于治疗伴有脑转移的实体瘤和包括高级别胶质瘤在内的原发性脑肿瘤。

与现有的PRMT5抑制剂相比，JBI-778具有独特的作用机制——具有底物竞争性，并能和S-腺苷蛋氨酸（SAM）产生协同作用，再加上强大的入脑作用，能够靶向原发性脑肿瘤和中枢神经系统（CNS）转移瘤。此外，JBI-778在毒理学研究中显示出良好的耐受性。

XTX101：公布1期临床试验数据

开发机构：Xilio Therapeutics

疗法类型：抗CTLA-4抗体

适应症：晚期实体肿瘤

Xilio Therapeutics是一家专注于利用免疫系统实现深入而持久的临床反应，以改善癌症患者生活的生物技术公司。XTX101是该公司开发的肿瘤选择性抗CTLA-4单克隆抗体，旨在将抗CTLA-4效应精准地限制在肿瘤内部，防止产生肿瘤外的外周效应。这一策略可能改善治疗指数，克服其他抗CTLA-4抗体在效力和耐受性上受到的限制。

在临床前研究中，XTX101耐受性良好，并实现了强大的肿瘤生长抑制作用，包括通过肿瘤选择性免疫激活达到完全缓解。近期，该公司宣布XTX101的1期剂量爬坡研究数据积极，其在外周循环中已经达到了高于目标剂量的剂量水平。初步药代动力学分析表明，XTX101的剂量与药物暴露成比例。

ARB202：完成首例患者给药

开发机构：Arbele

疗法类型：CDH17xCD3双特异性T细胞接合抗体

适应症：胃肠道癌

Arbele是一家专注于开发突破性诊断平台和创新免疫疗法，为胃肠道癌患者提供早期干预和治疗的生物医药公司。该公司宣布，其开发的新药ARB202的1期研究已成功在澳大利亚患者中完成了首次给药。

ARB202是一种用于治疗晚期胃肠道癌患者的CDH17xCD3双特异性T细胞接合抗体，该药对CDH17和CD3的独特结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性，同时避免了T细胞的“脱靶”性过度活化。临床前数据显示，ARB202可以有效增加T细胞与表达CDH17的靶癌细胞之间的相互作用。

IMM01-STEM：IND申请获FDA许可

开发机构：Immunis

疗法类型：干细胞衍生的分泌蛋白质组

适应症：肌肉萎缩

Immunis是一家致力于开发针对年龄和疾病相关免疫衰退的新疗法的生物技术公司。该公司开发了一种新的方法来培养用于临床的高纯度特定人类干细胞群，这些细胞能够分泌有利于免疫系统发育、调节和健康的因子。IMM01-STEM是该公司开发的干细胞衍生的分泌蛋白质组，可以支持免疫健康。该公司宣布，FDA批准了IMM01-STEM的IND申请，并将开启1/2a期临床试验，以评估该药在与膝关节骨关节炎相关的肌肉萎缩患者中的安全性和耐受性。

UPB-101：完成首例患者给药

开发机构：Upstream Bio

疗法类型：单克隆抗体

适应症：哮喘

Upstream Bio是一家致力于从源头克服炎症的生物技术公司。UPB-101是该公司开发的一种单克隆抗体，旨在阻断胸腺基质淋巴细胞生成素受体（TLSPR），从而抑制TSLP驱动的炎症。TSLP是一种细胞因子，也是哮喘和其他过敏性/炎症性疾病中炎症反应的关键驱动因素。由于TSLP是炎症级联反应的上游靶点，因此有机会在其他下游的疾病相关细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13、IL-17 和 IgE）产生影响之前从源头上解决疾病。该公司于近日宣布，已在UPB-101针对哮喘患者展开的1b期多剂量爬坡研究中完成了首例患者给药。

参考资料：

[1] Cure Rare Disease Receives FDA Approval to Administer First-in-Human CRISPR Therapeutic. Retrieved August 10, 2022, from https://www.cureraredisease.org/fda-approval

[2] Graphite Bio Doses First Patient with Investigational Gene Editing Therapy GPH101 for Sickle Cell Disease. Retrieved August 10, 2022, from https://ir.graphitebio.com/press-releases/detail/76/graphite-bio-doses-first-patient-with-investigational-gene

[3] Jubilant Therapeutics Inc. announces US FDA clearance of IND for JBI-778, an Oral, Brain Penetrant and Selective PRMT5 Inhibitor, for treatment of solid tumors with brain metastases and primary brain tumors. Retrieved August 3, 2022, from https://www.jubilanttx.com/pressreleasedetails.aspx?mpgid=1473&pgid=1475&pressid=483

[4] Immunis Announces FDA Clearance and Clinical Site for Phase 1/2a Clinical Trial Investigating Immune-Mediated Muscle Atrophy. Retrieved August 9, 2022, from https://immunisbiomedical.com/news-media/press-releases/immunis-announces-fda-clearance-and-clinical-site-for-phase-1-2a-clinical-trial-investigating-immune-mediated-muscle-atrophy/

[5] Arbele Announces Phase 1 First-in-Human Study of CDH17xCD3 Bispecific T-Cell Engager for Treatment of Gastrointestinal Cancers. Retrieved August 10, 2022, from https://www.arbelebio.com/eng/news/details/arbele-announces-phase-1-first-in-human-study-of-cdh17xcd3-bispecific-t-cell-engager-for-treatment-of-gastrointestinal-cancers

[6] Upstream Bio Announces Dosing of First Patient in a Phase 1b Clinical Trial

of UPB-101 in Asthma. Retrieved August 9, 2022, from https://static1.squarespace.com/static/6206bd7f8f791e729a75cc0e/t/62f2304235a1a647e34b746a/1660039234447/Upstream+FINAL+FPI+Press+release+.pdf

[7] Xilio Therapeutics Announces Encouraging Preliminary Phase 1 Dose-Escalation Data for XTX101, a Tumor-Selective Anti-CTLA-4, and Reports Pipeline and Business Updates and Second Quarter 2022 Financial Results. Retrieved August 9, 2022, from https://ir.xiliotx.com/news-releases/news-release-details/xilio-therapeutics-announces-encouraging-preliminary-phase-1

[8] Gamida Cell Announces Dosing of First Patient in Company-Sponsored Phase 1/2 Study of NK Cell Therapy Candidate GDA-201. Retrieved August 10, 2022, from https://investors.gamida-cell.com/news-events/press-releases/news-release-details/gamida-cell-announces-dosing-first-patient-company

[9] Bridge Biotherapeutics Presents Promising Interim Clinical Study Results from Phase 1 Study of BBT-176 at WCLC 2022. Retrieved August 9, 2022, from https://bridgebiorx.com/en/board/board.php?bo_table=news_en&pn=4&sn=4&idx=38

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