ECHELON-1研究是一项开放标签、多中心、随机、Ⅲ期临床试验，旨在比较维布妥昔单抗联合阿霉素、长春花碱、达卡巴嗪（A+AVD）方案与传统阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪（ABVD）方案，作为晚期cHL患者一线治疗方案的疗效。5年随访数据显示，与ABVD方案相比，Ⅲ/Ⅳ期cHL患者一线接受A+AVD方案治疗后，5年无进展生存期（PFS）显著延长。近日，ECHELON-1研究的6年随访数据于国际著名医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal Of Medicine）上更新发布。【肿瘤资讯】现将内容汇编如下，以供学习参考。
研究背景
几十年来，ABVD一线治疗一直是晚期cHL患者的标准治疗方案。然而，仍旧有相当大比例的Ⅲ/Ⅳ期cHL患者在接受ABVD一线治疗后难治或复发。迄今为止，在一线cHL中，很少有研究证明新联合治疗方案的前线治疗比ABVD方案在改善总生存期(OS)方面具有优势。为了在限制毒性作用的同时维持或改善疾病控制，有研究者探索了多种基于第二周期治疗结束时PET扫描状态(PET-2)的反应适应策略。尽管与ABVD方案相比，各种治疗策略成功改善了副作用或PFS，但尚未观察到OS优势。
在一项事后分析中，HD9试验显示，随访10年时，与环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松交替使用多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪(COPP-ABVD)方案相比，递增剂量的博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松 (BEACOPP)方案在改善OS方面具有优势。然而，BEACOPP方案具有治疗相关毒性，且与ABVD方案相比，未显示可延长OS。此外，BEACOPP方案可对患者生育能力产生不良影响，并与继发性肿瘤风险升高相关。
维布妥昔单抗是一种抗体-药物偶联物（通过蛋白酶可裂解连接子与微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E偶联的CD30靶向单克隆抗体）。在Ⅲ期ECHELON-1研究中，与ABVD方案相比，A+AVD方案一线治疗Ⅲ/Ⅳ期霍奇金淋巴瘤患者，可显著改善改良的PFS（至疾病进展、死亡或非完全缓解时间以及后续抗癌治疗），计划的中期分析表明在OS方面也具有潜在获益。此外，随访5年时，与ABVD方案相比，A+AVD方案在PFS方面有长期获益。
研究方法
ECHELON-1研究中，研究者将经组织学证实的晚期霍奇金淋巴瘤（Ann Arbor Ⅲ期或Ⅳ期）成人患者（≥18岁）以1:1的比例随机分配接受A+AVD方案或ABVD方案治疗。A+AVD方案包括维布妥昔单抗1.2 mg/Kg、多柔比星25mg/m2、长春碱6 mg/m2和达卡巴嗪375 mg/m2,ABVD 方案包括多柔比星25 mg/m2、博来霉素10U/m2、长春碱6mg/m2和达卡巴嗪375mg/m2，均为28天/周期的第1天和第15天静脉给药，最多6个周期。
根据地理区域和国际预后评分(IPS)[0或1(低)、2或3(中)或≥4(高)]对患者进行风险分层。
主要研究终点为改良的无进展生存（mPFS：定义为从随机至复发、死亡或未达到CR接受挽救治疗的时间）。关键次要研究终点为OS，此外，研究者还对预先规定的亚组的OS进行了额外分析，并对PET-2阴性（Deauville评分<3）或PET-2阳性（Deauville评分≥3）患者进行了探索性分析。
安全性结局指标包括周围神经病变的消退和改善、继发性肿瘤的发生率以及患者及其伴侣妊娠的发生率和结局（所有这些事件均由研究者评估）。中期安全性分析中观察到A+AVD治疗组发热性中性粒细胞减少的发生率增加后，随后建议使用机构指南允许的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
研究结果
患者基线特征
本研究共入组1334例患者，其中A+AVD组664例，ABVD组670例[意向性治疗人群（ITT人群）]。两个治疗组中患者的人口统计学特征及其基线疾病特征相似。研究中约14%的患者年龄≥60岁。根据霍奇金淋巴瘤的总体人口统计学和流行病学真实世界数据，试验人群与预期的患者人群相似（然而，试验未入组非洲患者，黑人患者的代表性不足）。
当前分析的数据截止日期为2021年6月1日。
疗效
OS分析的中位随访时间为73.0个月（95%CI：72.3~73.6；范围：0.0~100.6）。A+AVD组共发生39例患者死亡，ABVD组发生64例患者死亡。
OS的分析结果显著支持A+AVD方案优于ABVD方案（死亡风险比为0.59；95%CI，0.40~0.88；P=0.009，图1）。A+AVD组的6年OS率估计值为93.9%（95%CI，91.6~95.5），ABVD组的为89.4%（95%CI，86.6~91.7）。
图1. OS（ITT人群）
在预先规定的亚组中评估了OS（图2）。可以观察到在年龄<60岁的患者、Ⅳ期患者、高危IPS亚组患者和北美患者中，A+AVD组的治疗效果比ABVD组更优。但在≥60岁患者、女性患者和低危IPS亚组患者中，A+ AVD组的疗效并未显示优于ABVD组。
图2.预先指定亚组的OS（ITT人群）
在包括人口统计学和基线疾病特征同时校正的多变量分析中，发现与ABVD组相比，A+AVD组仍有OS获益（死亡风险比，0.53；95%CI，0.34~0.83）。年龄、非白人人种、ECOG体能状态评分和PET-2状态（阴性或阳性）被确定为与OS相关度最高的协变量。在PET-2阴性患者（94.9%vs. 90.6%；死亡风险比，0.54；95%CI，0.34~0.86）和PET-2阳性患者（95%vs. 77%；风险比，0.16；95%CI，0.04~0.72）中，与ABVD组相比，A+AVD组的6年OS率估计值更有优势。
与既往报告一致的是，与ABVD组相比，PFS结局有利于A+AVD组。中位随访72.6个月，A+AVD组的6年PFS率估计值为82.3%，ABVD的为74.5%（疾病进展或死亡的风险比，0.68；95%CI，0.53~0.86）（图3）。在不同亚组中，包括根据疾病分期（Ⅲ期或Ⅳ期）和PET-2阴性患者的亚组， 6年OS率的估计值更有利于A+AVD组（与ABVD组相比）。
图3. 研究者评估的PFS（ITT人群）
安全性
大多数患者（A+AVD组89.3%，ABVD组90.7%）完成了所有6个周期的研究性治疗，且中位周期数均为6。在A+AVD组中，39例死亡患者中有32例与霍奇金淋巴瘤或治疗并发症相关，另外1例死于继发性肿瘤。在ABVD组中，64例死亡患者中有45例与霍奇金淋巴瘤或治疗并发症相关，还有11例死于继发性肿瘤（表1）。
表1 死亡原因汇总（安全性人群）
在安全性人群中，A+AVD组接受后续治疗的频率低于ABVD组（20.4% vs. 23.8%），包括自体干细胞移植（6.6% vs. 9.0%）和同种异体干细胞移植（0.6% vs.1.8%）。维布妥昔单抗单药治疗或与其他药物联合治疗是ABVD组最常见的后续治疗（10.5%）。A+AVD组接受免疫治疗（主要是纳武利尤单抗）的频率低于ABVD组（2.7% vs. 4.2%）。
A+AVD组23例患者（3.5%）和ABVD组32例患者（4.9%）报告了继发性肿瘤。在A+AVD组中，报告了14例实体瘤和9例血液系统肿瘤。而ABVD组报告了14例实体瘤和17例血液系统肿瘤。总体而言，42%的继发性肿瘤发生在≥60岁的患者中（A+AVD组39%， ABVD组44%）。
本研究中未正式评估患者的生育力，但报告了发生妊娠的患者及其伴侣的人数——共报告195例妊娠，其中A+ AVD组114例，ABVD组81例。
两个组的周围神经病变均呈持续缓解或改善趋势。在A+AVD组发生周围神经病变的443例患者中，379例（85.6%）的患者在末次随访时完全缓解[318例（71.8%）]或改善[61例（13.8%）]。在ABVD组中，286例患者患有周围神经病变，其中249例(87.1%)在末次随访时完全缓解[227例（79.4%）或改善[22例（7.7%）]。在末次随访时，A+AVD组18.9%和ABVD组9.0%的患者患有持续性周围神经病变。大多数周围神经病变为1级（A+AVD组10.7%，ABVD组5.9%）或2级（分别为5.7%和2.4%）。
研究结论
在这项纳入了既往未经治疗的Ⅲ/Ⅳ期cHL患者的研究中，A+AVD方案较ABVD方案可降低41%的死亡风险，该结果转化为6年时死亡率的总体差异为4.5%，A+AVD优于ABVD。本研究证实A+ AVD治疗可同时带来无进展生存期和总生存期的改善。
研究讨论
HD9试验结果显示，与COPP-ABVD方案相比，BEACOPP方案在随访10年时具有生存获益优势，且治疗持续时间存在显著的组间差异。但与ABVD相比，在各种治疗方案的随机试验中尚未重现该结果。考虑到BEACOPP方案具有治疗相关毒性，与患者不孕和继发性肿瘤风险相关，以及在老年患者中使用的局限性，因此BEACOPP方案尚未被广泛应用。
在后续试验中研究了以PET扫描状态(PET-2)的反应适应策略，最显著的是RATHL试验、西南肿瘤协作组(SWOG) 0816 试验、德国霍奇金研究组(GSHG) HD18试验和AHL2011试验。尽管这些研究显示可以实现副作用特征方面的预期优势，但迄今为止，尚未报告与ABVD相比，以PET为导向的治疗可改善OS的证据。
在ECHELON-1研究中，即使患者接受了多种挽救性治疗，但与ABVD方案相比，A+AVD方案还是显示出显著的OS改善。既往研究中，很难在一线治疗的背景下显示生存获益，部分原因是约一半复发或难治性患者可以接受到挽救性治疗。
ABVD组接受后续治疗的患者比例，以及治疗结局与其他ABVD研究的具有一致性，表明本研究中观察到的A+AVD组生存获益并非由于ABVD组患者疾病治疗不足或挽救药物治疗性能不足所致。相反，A+AVD组的生存获益和疾病相关死亡风险降低可能归因于在维布妥昔单抗其他研究中观察到的其他作用机制，包括抗体依赖性细胞吞噬作用，肿瘤微环境中的“旁观者”活性（由于单甲基澳瑞他汀E的释放）、免疫原性细胞死亡的诱导和表达CD30的调节性T细胞的耗竭。
基于继发性肿瘤对患者长期生存的潜在影响，因此继发性肿瘤的发生风险是霍奇金淋巴瘤患者的关键考虑因素。对4项随机试验的汇总分析显示，接受ABVD方案治疗的患者中有4.0%发生继发性肿瘤，而接受BEACOPP方案的为6.5%。在本试验中，A+AVD组报告的继发性肿瘤患者（3.5%）少于ABVD组（4.9%）。总体而言，约42%的继发性肿瘤发生在≥60岁的患者中，但这些患者只占总试验人群的14%。鉴于既往和目前的临床试验通常未纳入老年患者，因此这些结果可能更接近于临床实践中A+AVD方案和ABVD方案的继发性肿瘤的预期发生率。
当然，还必须考虑其他潜在的长期后遗症。化疗可能对患者的生育能力产生负面影响，然而，ABVD方案通常不被认为比烷基化化疗或盆腔放疗有更大的过早绝经风险。一项病例对照研究显示，在接受ABVD方案治疗的患者中，其生育力并未受到显著影响，尤其是与BEACOPP等强化方案相比。尽管在本试验中未正式评估患者的生育力，但结果显示接受A+AVD方案治疗的患者（或男性患者的伴侣）报告的妊娠数量高于接受ABVD方案治疗的患者。尽管这些数据在没有对患者激素状态等因素进行更完整的评估的情况下是不具备确证性的，但与ABVD方案相比，A+AVD方案很可能与不孕的相关性更低。
尽管A+AVD组的周围神经病变发生率高于ABVD组，并且在末次随访时观察到更多的持续性神经病变（18.9% vs. 9.0%），但大多数患者(85.6%)的症状都出现了完全缓解或改善。然而在末次随访时，A+AVD组中5.7%的患者持续存在2级神经病变（与之相比，ABVD组中为2.4%），这一发现强调了监测神经病变和及时进行适当的剂量调整的重要性。未观察到A + AVD的其他长期毒性反应，但研究者在治疗完成后也并未对肺纤维化相关重要长期症状进行系统评估。在治疗期间，观察到ABVD方案的肺毒性（包括致死性事件）发生率高于A+AVD方案，尤其是在老年人中。考虑到RATHL试验中博来霉素使用的减少可降低肺毒性的发生率。因此，在部分患者的治疗中，在A+AVD一线治疗过程中减少博来霉素的应用可能是一个重要的考虑因素。
]Stephen M. Ansell ., John Radford,., Joseph M. Connors., et al;Overall Survival with Brentuximab Vedotin in Stage III or IV Hodgkin’s Lymphoma;The new england journal o f medicine;DOI: 10.1056/NEJMoa2206125
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