自曲妥珠单抗问世之前，HER2阳性乳腺癌仍是令人谈之色变的凶险乳腺癌，患者复发率高，生存期短，与三阴性乳腺癌“并驾齐驱”。如今原研曲妥珠单抗已于我国上市二十载，在早期乳腺癌新辅助、辅助治疗以及晚期一线治疗都获批了相应的适应症，显著改善了我国HER2阳性乳腺癌患者的预后。而CLEOPATRA研究更是以57.1个月的史上最长OS，点亮了晚期患者生存希望。基于此，【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院王永胜教授，立足既往关键研究，回顾原研曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌领域的探索之路。
大约20%的乳腺癌具有人表皮生长因子受体2(HER2)基因扩增或过表达，导致此类乳腺癌更具侵袭性，且患者预后不良[1]。原研曲妥珠单抗是全球首个抗HER2人源化单克隆抗体，也是第一个成功以生物标志物为指导的癌症药物。1998年，曲妥珠单抗被美国FDA以绿色通道的方式快速批准，2002年正式在中国上市，2017年首次纳入国家医保目录，其后两次降价，对比生物类似药而言价格优势更为明显；此外曲妥珠单抗中添加的苯甲醇不影响其安全性与效力，并可在2～8℃下稳定保存28天。总之，原研曲妥珠单抗的优势不一而足，在晚期乳腺癌领域的临床试验结果更是熠熠生辉。
H0648g研究：确立原研曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌领域标准治疗的地位
2001年发表在The New England Journal of Medicine的H0648g研究[2]揭开了原研曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌的序幕。研究随机分配了234例患者接受单纯标准化疗，235例患者接受标准化疗加曲妥珠单抗。结果显示，在化疗基础上加用曲妥珠单抗，患者的疾病进展时间显著延长（中位数，7.4 vs. 4.6个月；P < 0.001）、客观缓解率更高 (50% vs. 32%，P < 0.001)、缓解持续时间也更长（中位数，9.1 vs. 6.1个月；P < 0.001），1年时死亡率较低 (22% vs. 33%，P = 0.008)，生存期（OS）较长（中位生存期，25.1 vs. 20.3个月；P = 0.01），死亡风险降低20%。而心脏毒性相关的不良事件，尽管可能为重度，但通过标准药物治疗，症状通常可以改善。
图1.H0648g研究各疗效指标结果
M77001研究：进一步证实原研曲妥珠单抗一线治疗的疗效价值
2005年的M77001研究[3]在HER2阳性转移性乳腺癌 (MBC) 患者中比较了一线曲妥珠单抗 + 多西他赛与多西他赛单药治疗的疗效。患者被随机分配接受6个周期的多西他赛100 mg/m2，每3周一次，伴或不伴曲妥珠单抗 4 mg/kg 负荷剂量，随后以2 mg/kg 每周一次。共有186例患者接受了至少一剂研究药物。结果显示，曲妥珠单抗联合多西他赛在客观缓解率（ORR）达61%，而化疗单药组仅34%，中位OS从22.7个月延长到31.2个月。两组之间不良事件的数量和严重程度几乎没有差异，安全性可控。
图2.M77001研究各疗效指标结果
CLEOPATRA研究：曲帕双靶联合化疗实现57.1个月的史上最长OS
与单独化疗相比，在此基础上加用曲妥珠单抗治疗，可显著改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的总生存期。然而，仍有大多数晚期患者发生疾病进展，对此，帕妥珠单抗的问世带来了新的机遇与转变。帕妥珠单抗是一种抑制受体二聚化的抗HER2人源化单克隆抗体，其作用机制与曲妥珠单抗互补，两种抗体联合治疗在涉及HER2阳性乳腺癌患者的II期研究中显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性特征[1]。
因此，一项双盲、随机、安慰剂对照、III期试验CLEOPATRA研究[4]评估了安慰剂联合曲妥珠单抗联合多西他赛（对照组）或曲帕双靶联合多西他赛（双靶联合化疗组）作为一线治疗的有效性与安全性。主要终点为独立评估的无进展生存期，次要终点包括总生存期、研究者评估的无进展生存期、客观缓解率和安全性。
研究在25个国家的204家研究中心进行，2008年02月12日至2010年07月07日期间，纳入了808例 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。2019年ASCO会议和2020年发表在Lancet Oncology的中位随访8年（最长10年）结果显示[4]，曲帕双靶联合化疗组可使患者的中位PFS从曲妥珠单抗联合化疗治疗组的12.4个月延长至18.7个月（风险比0.69，95% CI：0.59–0.81），疾病复发或死亡风险降低31%。中位OS从40.8个月延长至57.1个月（风险比0.69，95% CI：0.58-0.82），死亡风险降低31%。可见，双靶联合化疗方案对比单靶联合化疗临床获益显著。
图3&4.CLEOPATRA研究的中位PFS与中位OS
在安全性方面，最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少。双靶联合化疗组中的5例 (1%) 和安慰剂组的6例 (2%) 发生治疗相关死亡。自上次初步分析以来，发生了1起充血性心力衰竭的新的严重不良事件（双靶联合化疗组），但总体不良反应可管理。
PUFFIN研究：“妥妥”双靶+化疗方案提供中国数据
PUFFIN研究[5]是CLEOPATRA研究中国桥接研究，于2016年9月13日～2017年9月28日从中国15家中心入组243例晚期HER2阳性乳腺癌患者。主要研究终点是研究者评估的PFS-HR，次要研究终点包括研究者评估的ORR、OS以及安全性。2022年ESMO BC会议进一步更新了最新数据[5]，结果显示，“妥妥”双靶+化疗方案经研究者评估的试验组中位PFS从12.5个月延长至16.5个月，PFS-HR为0.60（95%Cl，0.45-0.81），与CLEOPATRA研究PFS-HR 0.69（95% CI，0.59–0.81）相比进一步降低，疾病进展或死亡风险降低了40%。
图5.PUFFIN研究中位PFS
在安全性方面，整体上PUFFIN和CLEOPATRA研究也保持一致。双靶治疗的中国患者最常见的≥3级不良事件同样为中性粒细胞减少（58%）、白细胞减少（49%），未发现新的安全性信号，和心力衰竭、症状性左心室收缩功能不全或左心室射血分数下降事件。
可见“妥妥”双靶+化疗方案为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者带来的临床获益与全球研究基本一致，基于此研究，其一线治疗适应症在国内获批，国内外指南/共识也一致建议，“妥妥”双靶向联合化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗方案。
原研曲妥珠单抗二线再应用：潜力无限的基石药物
既往研究[6,7]证实在曲妥珠单抗治疗进展后，持续应用曲妥珠单抗抑制HER2通路有助于控制乳腺癌细胞生长，带来生存获益。
Hermine队列研究[6]总共观察623例患者，全部观察时间至少2年，终点包括治疗持续时间、疗效和心脏安全性。结果显示，一线使用曲妥珠单抗疾病进展后，继续使用曲妥珠单抗比停止使用曲妥珠单抗治疗的疗效更好，中位至疾病进展时间 (TTP) 分别为10.2个月和7.1个月。 在2.6%的患者中观察到心力衰竭，但未发生心脏相关死亡。
一项Ⅲ期GBG-26临床试验[7]亦显示在曲妥珠单抗治疗期间进展的 HER2 阳性乳腺癌女性患者中，与卡培他滨单药治疗相比，继续使用曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗，中位PFS分别为5.6个月和8.5个月（P < 0.05），中位OS分别为19.9个月和20.3个月，加用曲妥珠单抗可显著延长患者PFS近3个月。 虽然最终总生存期分析未显示曲妥珠单抗治疗进展后的显著生存获益，然而，在事后分析中，接受抗 HER2 治疗作为三线治疗的患者显示进展后生存期优于未接受该靶向治疗的患者。
多项临床研究证实了抗HER2药物用于二线及之后的疗效。因此，在含曲妥珠单抗方案治疗发生疾病进展的HER2阳性转移乳腺癌患者中，后续治疗应继续抑制HER2通路。
小结
原研曲妥珠单抗诞生之初，便如一颗重磅炸弹，彻底改写了HER2阳性晚期/转移性乳腺癌的治疗格局。如今原研曲妥珠单抗已走过二十载春秋，立足循证经典，追本溯源，随着临床试验数据的不断丰富不仅为早期乳腺癌患者带来了福音，更是始终为HER2阳性晚期乳腺癌患者寻求更长生存获益而努力，从单药治疗到曲帕联合治疗，在不断的研究与探索之中，一次次革新治疗方法，“妥妥”双靶向联合化疗达到史无前例57.1个月的最长OS，以及二线甚至后线的再应用，为患者持续带来生存希望。“老将不老”，期待原研曲妥珠单抗持续谱写HER2阳性晚期乳腺癌患者的生命华章！
山东省肿瘤医院乳腺病中心 主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会 副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组 副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组 成员
GBCC国际指导专家委员会 成员
山东省抗癌协会靶向治疗分会 主委
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[1] Baselga J, et al. CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.
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[3] Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.
[4] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.
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