基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2022年07月的《临床研究月报》共筛选出10项值得关注的未达主要终点的临床研究。
7月，临床失利或项目终止的消息层出不穷，既有国际巨头默沙东、罗氏和赛诺菲，也有百济神州引进的vebicorvir；“前药”ADC没有完美诠释概念，社恐药、戒酒药也来凑热闹。在此，共为大家筛选其中10项，以供参考。
1. Lenzilumab联合瑞德西韦治疗COVID-19感染住院患者的II期研究
7月12日，Humanigen发布公告称，已获悉美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的ACTIV-5/BET-B试验的初步关键结果，该研究主要评估lenzilumab联合瑞德西韦相较于安慰剂瑞德西韦在住院基线 CRP<150 mg/L 和年龄<85岁的COVID-19患者中，第29天存活且没有机械通气的患者比例。结果显示，该研究未达到主要终点。
加速COVID-19治疗干预和疫苗 (ACTIV) 计划是美国国立卫生研究院 (NIH) 指导的公私合作伙伴关系，旨在制定协调研究战略，以优先考虑和加快最有希望的治疗方法和疫苗的开发。ACTIV-5（大效应试验，BET）是包含一系列随机、双盲、安慰剂的对照研究，使用共同的评估和终点来确定某些已批准或正在研究的疗法是否显示出治疗COVID住院患者的希望。此前，NIH也开展了一项ACTIV-3的研究计划，阿斯利康（AZD7442）、辉瑞（Paxlovid）、默沙东（莫奈拉韦）等公司的药物都在该计划中进行了评估。
Lenzilumab是一种可结合并中和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的FIC抗体。临床前模型的结果表明，GM-CSF是参与细胞因子风暴的许多炎性细胞因子和趋化因子的上游调节剂。Humanigen 正在开发 lenzilumab 作为与 CD19 靶向CAR-T细胞疗法相关的细胞因子风暴的治疗方法，并且还在探索 lenzilumab在其他炎症条件下的有效性，例如接受同种异体造血干细胞移植、嗜酸性粒细胞性哮喘患者以及急性移植物抗宿主病和类风湿性关节炎。
在 ACTIV-5研究，lenzilumab是该研究考虑的400种化合物中筛选的第一个也是唯一一个抗人类GM-CSF疗法。此前，葛兰素史克也将其GM-CSF单抗otilimab也在COVID-19感染的患者中进行了测试，结果同样不佳，目前也终止了该适应症探索。
2. CX-2009治疗乳腺癌的II期研究
7月6日，CytomX Therapeutics宣布在激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体 2 (HER2)-非扩增性乳腺癌患者中进行praluzatamab ravtansine （CX-2009）的II期研究(Arm A)达到其主要疗效终点，即中央放射学审查确认的客观缓解率(ORR)大于10%。但在B组单药和C组联合抗PD-L1抗体 pacmilimab（1200 mg，Q3W）用于晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中未通过方案预先设定的有效阈值（即ORR＜10%），将停止B组和C组的研究。
Praluzatamab ravtansine为靶向CD166的DM4条件激活抗体药物偶联物 (ADC)，是CytomX开发的一款Probody®疗法，将携带掩蔽肽保护的抗体与DM4通过linker链接构成，旨在通过肿瘤环境中特定存在的蛋白酶切割抗体保护肽，实现可选择性地与肿瘤结合，而不是与健康组织结合的目的，期望最大限度地减少毒性。
然而，临床数据显示，47名未选择CD166表达的晚期HR+/ HER2-非扩增乳腺癌患者经中央放射学审查确认的的ORR为15%；次要终点方面，24周的临床获益率为40%，中位无进展生存期为2.6个月。但是，安全性方面仍然观察到与DM4一致的不良事件，包括眼部或神经性的毒性以及导致剂量调整的高级毒性，30%的患者因不良事件 (AE) 而停止治疗，3+级眼部和神经性毒性分别达到15%和10%。可以说，目前的数据并没有完美诠释掩蔽肽的Probody疗法理念。
CytomX公司首席执行官兼董事长Sean McCarthy博士提到，不认为7 mg/kg的中位无进展生存期支持在该剂量下进行进一步评估。虽然对6 mg/kg 安全状况感到鼓舞，但鉴于当前的金融市场状况，CytomX不打算单独进一步推进Praluzatamab ravtansine的研究，并将寻求合作伙伴。
7月13日，CytomX发布战略挑战，称将裁员40%以保证其现金能够满足运营至2025年。同时，将聚焦早期开发项目，包括计划在2023年提交两项研究性新药申请（IND）。不过，与百时美施贵宝、安进、艾伯维的合作将继续推进。
3. Keytruda联合放化疗治疗HNSCC的III期研究
7月21日，默沙东公布Keytruda（帕博利珠单抗）联合放化疗（CRT）用于未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的III期KEYNOTE-412研究未达到改善无事件生存期（EFS）的主要终点。
KEYNOTE-412是一项随机、双盲的III期试验研究，旨在探究Keytruda 200mg（Q3W）联合CRT序贯Keytruda维持治疗局部晚期HNSCC相比根治性CRT的疗效和安全性，该研究的主要终点是EFS。该试验招募了约780名新诊断的鳞状细胞癌成人患者，随机接受Keytruda联合CRT，然后接受大约一年的Keytruda维持治疗，或安慰剂加CRT，然后是安慰剂。
Keytruda单药或联合疗法目前在美国、欧洲、中国、日本等世界多个国家被批准作为特定转移性或不可切除复发性HNSCC患者的一线和二线疗法。默沙东目前在HNSCC研究领域拥有最大的免疫肿瘤临床开发项目，并将继续推进Keytruda作为单一疗法和与其他药物联合使用的多项注册研究，包括用于可切除局部晚期HNSCC的新辅助和辅助治疗的KEYNOTE-689研究。
在HNSCC疾病领域，MacroGenics和天境生物联合开发的靶向CD276的依布妥组单抗由于在双臂中出现7 例可能与出血事件相关的死亡事件后，MacroGenics本月决定终止依布妥组单抗联合PD-1单抗retifanlimab或PD1/LAG3双特异性抗体特泊利单抗用于HNSCC治疗的II期研究。此外，Brooklyn ImmunoTherapeutics开发的IRX-2也在本月公布未达到临床研究主要终点。
而对于默沙东来说，除了Keytruda在HNSCC治疗中的III期研究失利，奥拉帕利继5月VIOLETTE研究失利之后，又报告了两项临床研究的不利结果。其中，一项是因无效而终止的奥拉帕利单药或联合贝伐单抗治疗一线诱导后未进展的不可切除或转移性结直肠癌的III期LYNK-003研究；而另一项是发表在Journal of Clinical Oncology（JCO）的奥拉帕利维持治疗BRCA突变转移性胰腺癌的III期POLO研究，该研究未达到总生存期的次要终点。
4. VB-111治疗铂类耐药卵巢癌的III期研究
7月19日，VBL Therapeutics公布了基因疗法ofranergene obadenovec（ofra-vec，VB-111）治疗铂耐药卵巢癌的III期OVAL研究关键结果。数据显示，ofranergene obadenovec+紫杉醇 vs 紫杉醇+安慰剂的mPFS为5.29 vs 5.36个月（HR=1.03），mOS为13.37 vs 13.14个月（HR=0.97），试验未达到主要终点。受此消息影响，VBL股价次日下跌79%，收于0.42美元。
Ofra-vec是利用VBL血管靶向系统 (VTS™)开发的一款基因疗法，由病毒载体、新型启动子和治疗基因三部分组成，旨在将肿瘤微血管系统（肿瘤生长所需的血管）的阻断与抗肿瘤免疫反应相结合，通过人体分子机制发挥作用。Ofra-vec曾获得欧盟委员会用于治疗卵巢癌和治疗神经胶质瘤的孤儿药指定，以及FDA 授予的恶性胶质瘤孤儿药和恶性胶质瘤与铂耐药性卵巢癌的快速通道资格。
OVAL（VB-111-701/GOG-3018）研究是一项国际性、随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验，评估ofra-vec（ofranergene obadenovec；VB-111）联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇在409例复发性铂耐药卵巢癌成年患者中的疗效和安全性，该试验的两个主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基于目前公布的结果，VBL计划暂停OVAL试验，但将继续评估ofranergene obadenovec在转移性结直肠癌和复发性胶质母细胞瘤中的II期研究。
5. lademirsen治疗Alport综合征的II期研究
7月15日，赛诺菲在一份监管文件中透露，将终止lademirsen（RG-012）用于治疗Alport 综合征的II期HERA试验。同时，赛诺菲公司的一位发言人在一封电子邮件中证实，lademirsen开发将结束，包括提前终止名为HERA的II期试验，该决定是在完成了一项中期分析后做出的。分析结果显示，来自完成24周双盲治疗期的24名患者，使用lademirsen治疗并未导致肾功能相对安慰剂的显著改善，因此符合预定义的无效标准。受此消息，lademirsen的开发企业Regulus Therapeutics在18日的（星期一）股票交易中，跌幅近10%。
Lademirsen旨在阻断一种称为miR-21的小RNA分子的活性，研究人员认为该分子参与了肾脏组织瘢痕形成（纤维化）和损伤的发展。临床前研究的结果也表明，RG-012可以有效抑制小鼠体内的miR-21，减缓以Alport综合征为特征的肾组织增厚速度，RG-012显著改善了小鼠的肾功能，并将它们的寿命延长了 50%。美国食品药品监督管理局和欧盟委员会都授予该研究性治疗药物作为治疗Alport综合征的潜在疗法的孤儿药地位。
2018年11月，赛诺菲与Regulus修订了先前合作协议，赛诺菲拥有了该药物在全球范围内的独家权利，也将承担与lademirsen项目相关的所有未来成本和开发活动。HERA 研究的失败，也让Regulus失去了2500 万美元的里程碑付款和后续的其他里程碑付款。
6. 阿替利珠单抗辅助治疗肾癌的III期研究
7月21日，外媒报道，罗氏制药业务负责人Bill Anderson在投资者会议上透露，Tecentriq（阿替利珠单抗）在肾癌辅助治疗的IMmotion010研究中未能达到主要终点。
IMmotion010研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Tecentriq用于手术切除后高复发风险的肾细胞癌患者的辅助治疗的疗效。此次失利也让Tecentriq与Keytruda在肾癌领域的交锋中拉开差距。
2022年7月29日，BMS宣布，评估纳武利尤单抗和伊匹木单抗辅助治疗局限性肾细胞癌的III期临床试验CheckMate-914 part A未达到无病生存期（DFS）的主要研究终点。
当前收获肾细胞癌适应症的PD1/PD-L1药物有3个，分别为纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿维鲁单抗。帕博利珠单抗在2021年11月和2022年1月先后获得FDA和EMA批准用于肾细胞癌的辅助治疗，是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法。
7. vebicorvir治疗乙肝的临床研究
7月20日，Assembly Biosciences宣布，根据正在进行的两项vebicorvir（VBR，ABI-H0731）三联组合研究的中期疗效数据，决定停止第一代乙型肝炎病毒（HBV）核心蛋白抑制剂VBR的临床开发。
数据表明，在任一研究中，与没有VBR的双重组合相比，三重组合在多个关键病毒参数方面没有显示出益处。由于这些数据，一项开放标签的II期Study 203研究将立即结束，该研究评估VBR+核苷酸类似物逆转录酶抑制剂 (NrtI)+干扰素 (PEG-IFNα) 的三重组合与VBR双重组合+NrtI和NrtI+PEG-IFNα的临床疗效。目前，Assembly没有计划对VBR进行额外的临床研究。不过，与Arbutus Biopharma 合作进行的Study 204将继续进行。
2020年7月，百济神州和Assembly Biosciences达成授权交易，以4000 万美元预付款潜在高达5亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及产品销售特许权使用费获得ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733在中国的独家开发和商业化权益。
2021年9月，Assembly已经宣布停止对ABI-H2158治疗慢性乙肝的开发。该决定是基于2期试验（NCT04398134）的数据。研究显示，接受ABI-H2158治疗的患者谷丙转氨酶水平升高与药物引起的肝毒性一致。2例患者出现4级ALT升高导致的停药，2例患者出现3级ALT升高。
至此，百济神州引进的3款HBV药物，仅剩ABI-H3733仍处于临床开发活跃状态。
8. exebacase治疗金黄色葡萄球菌感染的III期研究
7月13日，ContraFect Corporation宣布，数据安全监测委员会 (DSMB) 已完成预先指定的临时无效分析，认为exebacase在复杂金黄色葡萄球菌菌血症（包括右侧心内膜炎）的患者中的疗效低于预先指定的无效阈值，建议停止停止试验。ContraFect表示，根据DSMB的建议，正在停止患者参与试验。受此消息影响，ContraFect股价次日下跌超过80%。
Exebacase的III期 DISRUPT 研究是一项在美国进行的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，旨在评估exebacase在大约350名患有复杂金黄色葡萄球菌菌血症（包括右侧心内膜炎）的患者中的疗效和安全性。主要疗效终点是MRSA菌血症患者第14天的临床反应，包括右侧心内膜炎。次要终点包括所有金黄色葡萄球菌患者（MRSA 和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA））在第14天的临床反应、MRSA 患者的30天全因死亡率以及后期时间点的临床反应。
Exebacase (CF-301) 是第一个也是唯一一个在美国进入人体临床试验的溶素（lysin），对金黄色葡萄球菌具有强效活性。Exebacase靶向对细菌至关重要的细胞壁高度保守区域，当与SOC抗生素联合使用时，有望满足对抗金黄色葡萄球菌感染的高度未满足的临床需求。此前，exebacase完成了一项II期优势研究，评估了包括心内膜炎在内的金黄色葡萄球菌菌血症患者中的安全性和耐受性。结果显示，在整个MRSA人群（改善 42.8%；p=0.010）以及MRSA亚组（按 SOC 抗生素、感染源或复杂菌血症）中，预先指定的MRSA人群的患者反应率显著提高，这也是开展III期临床研究的基础。
9. PLX-PAD治疗骨折关节置换术后肌肉损伤的III期研究
7月13日，Pluristem Therapeutics公布了肌内注射同种异体PLX-PAD细胞治疗髋部骨折关节置换术后肌肉损伤有效性、安全性和耐受性的双盲、安慰剂对照 III 期研究关键结果。该研究未达到主要终点，即第26周的简易躯体能力测试（short physical performance battery,SPPB）测试。不过，第52周6分钟步行测试显示步行距离增加，PLX-PAD治疗的患者（N=36）能够步行296米，而安慰剂治疗的患者（N=45）仅能步行266米。
Pluristem 首席执行官兼总裁 Yaky Yanay 表示，PLX-PAD显示出肌肉力量的增加，虽然对没有转化为SPPB分数的提高感到失望，但将寻求进一步的监管建议和探索商机及合作伙伴关系，以推动这种候选产品的开发。
PLX-PAD细胞表现出再生潜力，通过释放因子以响应因肌肉创伤、缺血或炎症而受损的组织发出的求救信号，利用身体的修复机制来支持组织再生和分化。PLX-PAD细胞还表现出免疫调节能力，在身体对组织损伤的反应中发挥着核心作用。
去年12月，PLX-PAD细胞治疗在COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)的II期研究中也没有达到主要终点，此次研究的失利，也让PLX-PAD只剩下正在由特拉维夫Sourasky 医疗中心（伊奇洛夫医院）进行的一项由研究者发起的用于治疗类固醇难治性慢性移植物抗宿主疾病（cGvHD）的I/II期研究。
10. AD04在酒精使用障碍患者中的III期研究
7月20日，Adial Pharmaceuticals宣布了旨在评估 AD04在酒精使用障碍（“AUD”）患者中的有效性、安全性和耐受性以及血清素转运蛋白和受体基因中的选定多态性的III期ONWARD研究结果。数据显示，在第5个月和第6个月的联合分析中，AD04用于治疗酒精使用障碍在基线减少大量饮酒天数方面未达到统计学意义，这是预先指定的主要疗效分析。
不过，Adial并未放弃，计划与相关卫生当局分享ONWARD的试验结果，以讨论加快AD04开发的适当后续步骤并寻求产品批准。ONWARD研究的数据显示，AD04患者与安慰剂患者相比，对于预先指定的重度饮酒者患者组，在第6个月的重度饮酒天数中，与基线相比有统计学意义的减少（基线时平均每天饮酒<10 杯；p=0.03），在从基线减少的第5个月和第6个月的综合分析中看到了类似的趋势（p=0.07）。值得注意的是，在试验的最后一个月，与基线相比，AD04 重度饮酒患者的重度饮酒平均减少了约 79%。
尽管如此，Adial的股价当日下跌46%，并且多日持续走低，目前市值仅为公布结果前的34%（截止7月28日）。
除了上述10项临床研究失利，Endo International也在月初宣布胶原酶溶组织梭菌（CCH）在治疗关节囊粘连性囊炎（AC）的II期研究中未达到统计学意义。此外，VistaGen用于社交焦虑症成年人焦虑症状急性治疗的PH94B在 III期PALISADE-1研究也未达到主要终点。
[1]https://ir.humanigen.com/English/news/news-details/2022/Humanigen-Receives-Preliminary-Topline-Data-From-NIHNIAID-Study-of-Lenzilumab-in-ACTIV-5BET-B/default.aspx
[2]https://ir.cytomx.com/news-releases/news-release-details/cytomx-therapeutics-announces-phase-2-results-praluzatamab
[3]https://www.merck.com/news/lynk-003-trial-evaluating-lynparza-olaparib-with-or-without-bevacizumab-in-patients-with-unresectable-or-metastatic-colorectal-cancer-to-stop-for-futility/；https://www.merck.com/news/merck-provides-update-on-phase-3-keynote-412-trial-in-unresected-locally-advanced-head-and-neck-squamous-cell-carcinoma/
[4]https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/19/2482252/0/en/VBL-Therapeutics-Announces-Top-Line-Data-from-Phase-3-OVAL-Trial-of-Ofra-Vec-in-Patients-with-Platinum-Resistant-Ovarian-Cancer.html
[5]https://www.fiercebiotech.com/biotech/sanofi-walks-away-kidney-disease-therapy-leaving-25m-milestones-out-reach-regulus
https://alportsyndromenews.com/2018/11/12/sanofi-acquires-worldwide-rights-rg-012-investigational-alport-therapy/
[6] https://mp.weixin.qq.com/s/488-m2GsKGcpmgn5ISrf6A
[7] https://investor.assemblybio.com/node/12136/pdf
[8]https://ir.contrafect.com/press-releases/detail/337/contrafect-announces-independent-dsmb-recommends-exebacase
[9]https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/13/2478784/11974/en/Pluristem-Reports-Topline-Results-from-its-Phase-III-Study-of-Muscle-Regeneration-Following-Hip-Fracture-Surgery.html
[10]https://www.adial.com/adial-pharmaceuticals-announces-topline-results-for-onward-phase-3-trial-for-ad04-in-patients-with-alcohol-use-disorder/
苏公网安备 32059002004080号
