2022年南北汇第四届中华乳腺肿瘤论坛于7月8日至9日在沈阳召开，乳腺肿瘤学界的资深专家和全国优秀的中青年学者围绕乳腺癌研究的新进展和热点话题展开精彩的报告和讨论。在会上，大连医科大学附属第二医院王嘉教授和山东省肿瘤医院邱鹏飞教授就绝经前ER阳性HER2阴性pN0乳腺癌，21基因中风险：卵巢功能抑制剂能不能替代化疗这一热点话题进行了交流辩论，【肿瘤资讯】整理部分精彩内容，供大家学习参考。
乳腺癌21基因检测属于多基因检测的一种，是对21个与乳腺癌相关的基因的mRNA表达量进行定量检测，通过特定的算法将基因表达量转化为复发评分（RS），并根据评分来判断乳腺癌病人是否需要进行辅助化疗的一种检测方法，其结果可对预测预后、复发、瘤灶转移乃至指导治疗提供信息，为患者的个体化治疗提供帮助。21基因检测结果为“复发风险评分”，分值为0-100分。<18分为复发低风险；18-30为复发中风险；>31为复发高风险。对于复发高风险的患者采用辅助性化疗更有效，而中复发风险患者什么情况下可以豁免化疗，临床工作者有着不同的看法。
正方—王嘉教授 卵巢功能抑制不能替代化疗
王嘉教授分别从以下三个方面进行了观点阐述。首先王嘉教授认为题设的21基因检测中风险是关键点，需要清楚其预测的是哪个治疗的疗效；其次，题设人群的复发风险等级如何；最后内分泌治疗敏感的问题。结合以上三个论点，王嘉教授展开了交流辩论。
优秀的辅助治疗指标——21基因检测
首先，王嘉教授认为一个优秀的指导辅助治疗的指标，需兼备“预后”和“预测"价值，预后价值可以理解为是否可详细、准确、可重复预测复发风险；预测价值为是否可从内分泌治疗、化疗、靶向等治疗中获益。根据以往21基因检测的里程碑事件来看，21基因检测作为预后因子可以很好的预测化疗疗效。在前瞻性TAILORx研究中，对比了单纯内分泌治疗与内分泌治疗联合化疗在HR阳性、HER2 阴性、腋窝淋巴结阴性且 21 基因检测为中度复发风险（为避免入组人群治疗不足，中风险组从18-30分降到11-25分）的早期乳腺癌患者术后治疗中的疗效，根据最新公布的研究结果可以看到21基因检测结果为中风险者（尤其是得分21-25的人群），在绝经前亚组中相较于单独内分泌组，化疗组存在显著收益（9年无远处复发生存率提升6.5%）。
同时，在MINDACT及RX-PONDER研究中也看到了类似的结果，因此21基因检测对于绝经前的HR阳性、HER2 阴性、腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者来说是一个很好的预测化疗疗效的因子。更为重要的是，对于40岁以下的年轻患者，21基因检测不但是预后因子，也是新辅助化疗获益的预测因子。另外，王嘉教授还提到，由于21基因检测中的16个肿瘤基因中大部分基因的表达是随着月经周期而浮动的，因此对于绝经前患者21基因检测的时间点也十分重要，不同时间点，分值变动差距明显。
21基因检测+临床病理学风险因素可更好预测化疗获益
其次，题设人群虽为绝经前ER阳性HER2阴性pN0且21基因检测中风险的乳腺癌患者，但是现实中国的临床情况是比较复杂的，除上述因素外，还有肿瘤大小、组织学分级、ki-67增值指数等都是需要关注的因素。在TAILORx研究中，便将21基因检测与肿瘤大小、组织学分级两种风险因素进行了综合，研究结果显示高临床风险且RS评分为21-25的绝经前患者其化疗获益达到了8.7%±6.2，比单独临床病理风险判断或21基因检测的预后及预测化疗获益的准确性都要高，因此仅仅关注21基因检测的风险度是不够的，还得重视临床病理等风险因素。
不明确内分泌治疗敏感情况下，联合治疗更为可靠
最后，除了上述的临床病理风险因素外，ki-67及新辅助内分泌治疗疗效也十分的重要。ADAPT 研究便探索了复发风险（RS）评分、内分泌治疗敏感性和临床病理因素对预后的影响，WSG-ADAPT研究结果显示内分泌治疗后低ki67水平、N0状态和c/pT1状态与iDFS改善相关；内分泌治疗（ET）应答者的5y-iDFS（84%）显著高于ET无应答者（77%;plog-rank = 0.040），且较年轻患者（＜50岁）若N0-1 RS 12-25/ ET无反应，即便接受CT治疗5年iDFS（89%）与仅接受ET治疗的ET有反应的患者（92%）相比没有明显差别（plg-rank=0.249）。
根据WSG-ADAPT研究来看动态内分泌治疗反应性非常重要，新辅助内分泌治疗可以筛选出非敏感人群，当患者基线RS评分高时，内分泌治疗后若获得较低的ki67水平同时伴有限的初始肿瘤负荷时可考虑豁免化疗。如果说对于pN0这部分患者并没有进行新辅助内分泌治疗，不清楚其内分泌治疗敏感的情况下，卵巢功能抑制剂（OFS）联合化疗和内分泌治疗可以做到对题设人群的精准覆盖。
除此之外，王嘉教授也提到了化疗相关性闭经（CIA）的情况，的确，在TAILORx研究中观察到了这个问题。将RS评分为16-25的40岁以下、41-45岁、46-50岁患者进行HR比较可以发现46-50岁的患者获益更大。然而，更多的循证医学证据提示CIA并不是预后独立的预测因子，并且根据RX-PONDER研究可以发现OFS并没有对内分泌治疗组的绝经前患者带来额外获益，相反，对于40-45岁的患者来说，化疗后卵巢功能回复率依然很高，并且在化疗后才给与OFS，其获益依然明显，并且在最近更新的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，对于绝经前RS评分16-25的乳腺癌患者也表示暂不清楚化疗获益是否来自于OFS。因此，没有直接证据支持化疗对年轻患者的获益来自于OFS。
基于以上三个方面，王嘉教授总结道21基因检测的RS评分无法预测OFS疗效，但可以很好的预测化疗预后，并且由于题设还涵盖了高复发风险人群，在不明确内分泌一定敏感前提下，联合较替代更为可靠，因此绝经前ER阳性HER2阴性pN0，21基因中风险的乳腺癌患者来说卵巢功能抑制剂不能替代化疗。
反方—邱鹏飞教授 卵巢功能抑制剂能替代化疗
目前，对于绝经前ER+ /HER2-/pN0乳腺癌患者的治疗原则主要有化疗、他莫西芬（TAM）、OFS、OFS+TAM等等，山东省肿瘤医院邱鹏飞教授认为如何选择更好的治疗方案需要从治疗获益和治疗损伤两方面出发，于是便对论题就这两个方面进行了论点阐述。其中治疗获益包括了三个小论点分别是化疗获益有限、化疗获益源于诱导闭经、OFS疗效不劣于化疗；治疗损伤主要包括了年轻患者保护卵巢的重要性及化疗损伤。
21基因检测RS评分11-25中危人群整体无法从化疗中获益
同样的基于TAILORx研究结果我们可以发现21基因检测RS为11-25的内分泌联合化疗组与单独内分泌组的DFS几乎是没有差别的，这其实就表明对于21基因检测中风险的整体人群来说，化疗是没有获益的。
尽管从整体人群来看，RS评分中风险组患者单用内分泌治疗确实不劣于化疗联合内分泌，但从年龄亚组分析来看，年轻患者（＜50岁）可能会从化疗中获益。
然而RS评分11-15的这部分21基因检测中风险人群来说，化疗也是没有获益的，目前各项研究的结果并没有统计学意义，可能有临床意义，因此，从整体人群的阴性结果来看，对于年轻的绝经前21基因中风险患者而言，化疗获益微乎其微，十分有限。
有限的化疗获益源于其诱导闭经作用
ER阳性HER2阴性亚型的乳腺癌患者对于化疗是并不敏感的，那么化疗所产生的细胞毒性作用占比很小的话，可以使用卵巢功能抑制来替代化疗。正如王嘉教授所说的在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，化疗获益是来自于OFS还是来自于化疗药物本身的细胞毒性作用到目前为止，仍然是未知的，而通过2021年St.Gallen国际乳腺癌会议上的专家投票可以发现，有80%的专家认为有50%的化疗获益是源于化疗导致的卵巢功能抑制，其中更有超过一半的专家认为化疗导致的卵巢功能抑制占到了75%-100%。
另外，Goodwin教授曾对乳腺癌诊断后1年不同治疗方式的闭经概率进行了探索研究，发现化疗在一定程度上会导致闭经并且闭经概率与年龄成正比，对于40岁以下的患者，化疗所导致的闭经概率不足50%，而45岁以下的患者则接近80%。
将上述结果与TAILORx研究中RS评分16-25的患者对比可以发现，41-45岁或46-50岁绝经前的患者化疗获益更为明显，在40岁以下或绝经后的患者中获益明显降低。综上所述，化疗获益趋势与化疗诱导的闭经相一致，化疗诱导的闭经才是化疗能够产生获益的真相。
OFS疗效不劣于化疗
一种治疗手段的绝对获益提高会降低其他治疗手段的绝对获益，OFS不俗的疗效使得化疗变得没那么必要了。从ZEBRA研究和ABSCG-05研究的头对头比较中，可以发现OFS的应用是不劣于化疗的，甚至优于化疗，尽管CMF方案比较落后，但是也是化疗的经典方案之一，具有一定的临床意义。
除了CMF方案，在IBSCG试验中，与蒽环类药物进行比较也是毫不逊色，两组的5年 DFS（84% VS 85%）和 OS（94% VS 93%）十分的接近。
而WSG-ADAPT研究更符合临床实践，更具有循证医学价值，根据研究结果可以发现在年龄亚组中，RS评分12-25的绝经前内分泌敏感患者进行单独ET的5年dDFS（远处无病生存率）便可达到97%（95% CI，94-99），而非敏感人群对内分泌联合化疗而言dDFS（92%）获益并不明显。由此可见，OFS的生存获益毫不逊色于化疗，对于21基因检测中风险患者在有了OFS的加持下内分泌治疗完全可以获得不俗的疗效获益。
化疗损伤不容忽视，年轻患者需要保护卵巢
最后，邱鹏飞教授认为除了疗效的考量外，也不能忽视药物的毒副作用给患者带来的影响。如果绝经前的患者符合化疗的适应症，那么在在临床实践中会在术前就应用OFS药物来保护这部分患者的卵巢功能，减轻化疗对卵巢功能的破环。尽管如此，在Halle教授的研究中依然可以发现化疗诱导的卵巢衰竭发生率在化疗后2年仍高达38.3%，而化疗导致的细胞凋亡会直接耗竭年轻患者在绝经前的卵巢储备。
此外，尽管卵巢功能抑制的用药时间2-5年相对于化疗的2-3个月来说较长，但是对于绝经前的年轻患者来说，OFS的应用是不可豁免的，而化疗经过上述论点论证其实是可以被替代的，因此从毒副作用来看，化疗损伤更大且这种损伤是可以通过OFS来避免的。
综上所述，邱鹏飞教授的观点为化疗获益有限，且这部分获益多源于化疗诱导的闭经所致，而反观OFS其实并不劣于化疗，甚至与CMF方案对比中更胜一筹。另外，化疗的副作用对年轻患者卵巢功能的破环性是很严重且不可逆的，在临床实践中，需要考虑化疗对绝经前患者的生理与心理上的影响。基于以上观点认为，对于绝经前ER阳性HER2阴性pN0乳腺癌21基因中风险患者，卵巢功能抑制能替代化疗。
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