弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种异质性疾病，既往免疫化学治疗方案R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）一直是DLBCL患者的标准治疗方案，约60%的患者能获得长期完全缓解。然而，DLBCL中约有10%的患者存在TP53突变，接受R-CHOP治疗往往预后较差。
为探索更优的治疗策略，近期，Haematologica杂志发表的一篇题为“Dose-Adjusted Epoch and Rituximab for the treatment of double expressor and double hit diffuse large B-cell lymphoma: impact of TP53 mutations on clinical outcome”的研究，明确了强化疗方案DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星联合利妥昔单抗）方案对TP53突变患者临床结局的影响。
研究背景
DLBCL患者中约三分之一存在MYC和BCL2蛋白过度表达（双表达淋巴瘤，DEL），5 - 10%的患者存在MYC、BCL2和/或BCL-6染色体重排（双打击/三打击淋巴瘤，DHL / THL），20-25%的DEL可以检测到TP53突变。
既往DLBCL患者一直采用R-CHOP免疫化学治疗方案作为标准治疗，约60%患者可以获得长期完全缓解，但是TP53突变患者、大多数DHL患者接受R-CHOP治疗往往预后不良，DEL患者也比非DEL患者接受R-CHOP治疗的预后更差。自2013年以来，意大利一中心对DEL患者采用强化化疗方案DA-EPOCH-R进行治疗，2年PFS率和OS率分别达到62%和85%，上述生存率优于历史队列中报告的R-CHOP治疗患者生存率。
研究方法
该研究回顾性分析了自2013年以来在意大利北部四个血液科使用DA-EPOCH-R治疗的DEL成年患者。患者每21天接受一次DA-EPOCH-R方案治疗，共6个周期。在第1周期时，所有患者均接受甲氨蝶呤（MTX）和阿糖胞苷鞘内化疗。66例患者使用高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX: 3 g/m2）作统为CNS预防治疗（大多数在治疗结束时）；40例患者每个周期第1天进行鞘内化疗，包括MTX/阿糖胞苷/地塞米松；16例患者未预防（n = 16）。
该研究的目的是评估生物学变量（TP53突变和BCL2和MYC易位）对连续接受DA-EPOCH-R治疗的DEL患者2年生存分析的影响，还评估了整个人群中CNS复发的累积风险，评估不同中枢神经系统（CNS）预防对PFS和OS的影响。采用Fisher’s Exact Test评估TP53突变状态与患者临床特征的相关性。
研究结果
患者特征
研究报告了2015年11月至2020年3月期间122例DEL患者接受DA-EPOCH-R治疗的疗效，中位年龄为59岁（范围24-79岁），95例（78%）患者为晚期，67例（55%）患者的IPI评分为3-5。此外，患有局限性疾病的患者数量较少（n=27），只有4例患者为I期（所有这些患者均表现为巨大的结外疾病），患者基线特征详见表1。
表1 122例DLBCL患者的临床特征
根据Hans算法分析了115/122例患者（94%）的COO分型，其中55例（45%）为GCB亚型， 60例（49%）为非GCB亚型。
在所有病例中，通过FISH评估MYC和BCL2重排，122例患者中95例（78%）具有BCL6重排。根据IHC和FISH检测，将研究人群分为三个亚组：（1）仅DEL且无任何重排（n = 81，66%）；（2）DEL-单打击（DEL - SH）：DEL-MYC（n = 9，7%）、DEL-BCL2（n = 13，11%）；（3）高级别淋巴瘤（DHL / THL）（MYC / BCL2，n=10；MYC / BCL2，n=3；MYC / BCL6， n=6；MYC / BCL2 / BCL6，n=6）。
缓解情况
化疗周期的中位数为6（范围1-6）。5名患者在DA-EPOCH-R治疗后的毒性反应无法评估，在其余117名患者在DA-EPOCH-R治疗后的缓解评估是可行的：其中84名（72%）和16名（14%）分别获得完全或部分缓解。122名患者中共有22名（18%，n=12 DE，n=3 SH - BCL2，n=1 SH - MYC，n=6 DH / TH）接受了自体干细胞移植，分别有2名在治疗期间、20名在6个周期DA-EPOCH-R后的巩固治疗获得临床缓解。
生存情况
在中位随访24个月后，整个研究人群的2年无进展生存率（PFS）和总生存（OS）率分别为74%和84%（图1A、1B）。DEL、DEL-MYC、DEL-BCL2和DEL-DH/TH之间的2年OS和PFS没有显著差异；与所有其他类型的患者相比，DH / TH患者的OS有下降趋势（2年OS：66%，p=0.058）（图1C、1D）。
根据IPI评分进行的结果分析显示，IPI 0 - 2分组的生存结果显著优于IPI 3 - 5分组（2年PFS：88% vs 62%，p = 0.002；OS：98% vs 72%，p = 0.002）（图1E、1F）。
图1 Kaplan-Meier估计PFS和OS率
TP53突变的评估
122例患者中有69例（57%）可对TP53突变进行回顾性评估。TP53突变状态在44名DEL（64%）、6名DEL-MYC（9%）、9名DEL-BCL2（13%）和10名DEL-DH/TH（15%）中进行评估。结果显示，DA-EPOCH-R治疗并未克服TP53突变的不良预后：突变型和野生型的2年PFS率分别为58%和80%（p=0.033），2年OS率分别为62%和88%（p=0.036）（图2A和2B）。
与IT或未预防相比，系统性CNS预防可获得更好的2年OS（94% vs 76% vs 65%；p=0.008）（图2C、2D）。共观察到5例CNS复发，在整个队列中，1年和2年的累积复发率分别为2%（1-9%）和5%（2-13%）。排除结局最差的DH/TH患者，OS仍具有显著优势（2年OS率分别为96% vs 81% vs 63%，p<0.001）（图2E、2F）。
图2 Kaplan-Meier根据TP53突变和CNS预防的估计PFS和OS率
多变量分析
关于患者PFS和OS的Cox多变量模型如表2所示。TP53突变、IPI 3-5分和不进行CNS预防对OS均有负面影响，而女性与PFS显著改善相关。
表2 PFS和OS的多变量Cox模型结果
DA-EPOCH-R治疗对DEL患者和具有单一重排的DEL患者带来良好的临床结局，而那些具有多基因突变的患者，如DEL-DH / TH和TP53突变病例，其临床结局仍然较差。
研究讨论
该研究是规模最大的DEL患者暴露于强化化疗方案的回顾性队列研究（n=122），以验证强化化疗方案可以克服不良临床和生物学预后因素的假设。对于整个队列来说，2年PFS率和OS率分别为74%和84%，这一结果令人鼓舞。此外，在IPI评分为3-5的患者中，结果与其他强化治疗（R-CODOX/IVAC和R-ACVB）的结果相当。
目前，没有任何基因重排的DEL治疗仍然是一个未满足的临床需求。既往在新诊断DLBCL患者中比较R-CHOP和DA-EPOCH-R方案的III期试验的DEL患者数量有限，因此无法对DA-EPOCH-R在该亚型中的作用得出明确结论。该研究中81例无任何重排的DEL患者的2年PFS率和OS率分别为75%和86%，表明强化治疗可能在这部分患者能发挥作用。最近，Morschhauser等评估了维奈克拉与标准R-CHOP治疗或奥妥珠单抗联合CHOP方案应用于DEL患者或BCL2过度表达患者，显示了相似的2年PFS率，分别为72%和77%。
DEL-DH/TH状态的患者主要表现为中危和高危IPI（75%），与仅DEL的患者（86%）相比，2年后OS有下降趋势（66%），而在这三个亚组之间观察到的2年PFS率（63%）没有统计学差异。此外，与DH/TH相比，MYC或BCL2蛋白过度表达的高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）的预后较差，而非DEL。这一发现表明，50%以上的DEL-DH/TH可以通过强化方案治愈，但在复发的情况下，OS率有下降的趋势。FDA和EMA批准的新疗法，如CAR-T细胞疗法，可能改善复发的DEL-DH/TH HGBCL的OS。
共有27例局限期疾病患者，大多数局限性疾病患者没有TP53突变。只有少数回顾性研究的重点是单一打击或DH/TH淋巴瘤伴有限期疾病的预后。Torka及其同事分析了81例MYC重排患者（包括40例DH）的结果，这些患者接受了标准的R-CHOP方案或强化化疗，未发现不同治疗策略的PFS和OS有任何统计学差异，但在DH亚组中，强化治疗与较高的CR率相关。
在过去几年中，结合CNS-IPI和生物学因素被认为是评估CNS复发风险的最佳方法。本项研究首次评估了122例患者中66例（54%）接受DA-EPOCH-R方案和HD-MTX治疗后CNS复发的风险，且研究纳入了24%的高危CNS-IPI患者。尽管分析了高危人群，但系统性CNS预防与极低的CNS复发累积发生率（5%）相关，并且PFS和OS具有显著优势。临床结局上的优势可能会受到其他未经测试因素的影响，应在更大规模的试验中进行验证。
TP53突变的患病率与既往研究报道的21%相当，并且在TP53突变患者中DA-EPOCH-R治疗后的PFS/OS仍然显著低于在非突变患者中观察到的PFS和OS，这表明强化治疗未能克服突变的不利影响。
简言之，DA-EPOCH-R联合HD-MTX治疗无TP53突变的DEL和DEL-SH淋巴瘤效果良好，但DEL-DH/TH亚型或TP53突变的DEL患者生存率较低，需要进一步的临床研究以测试新型药物联合化疗治疗。
Dodero A, Guidetti A, Marino F, et al. Dose-adjusted EPOCH and rituximab for the treatment of double expressor and double-hit diffuse large B-cell lymphoma: impact of TP53 mutations on clinical outcome. Haematologica. 2022;107(5):1153-1162. Published 2022 May 1. doi:10.3324/haematol.2021.278638
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