中国乳腺癌发病年龄比欧美地区低，年轻乳腺癌比例高，拥有丰富的年轻乳腺癌诊疗经验，但长期以来，缺乏共识对广大医生的临床实践作出规范化指导。7月2日，第一版《中国年轻乳腺癌（YBCC）诊疗专家共识》发布，共识将这些宝贵经验和最新循证医学证据结合，填补了中国在年轻乳腺癌指南共识方面的空白。共识解答了中国学者最关心的年轻乳腺癌问题，包括 BRCA 突变相关诊疗选择、化疗、内分泌治疗、生育问题和妇科问题，在全国范围内引起了热烈讨论和广泛关注。作为 YBCC 共识的发起者和牵头人，中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授应邀对共识中年轻乳腺癌的内分泌治疗专题做了阐述和总结。
中国的年轻乳腺癌患者群体庞大，每年小于四十岁的新发乳腺癌患者就接近五万例，具有复发风险更高、卵巢功能更强、依从性更差和个性化需求更多的特点，决定了这个群体在内分泌治疗领域的特殊性。为优化对这一特殊群体的诊疗实践，在全国一百多位乳腺癌专家的关心和鼎力支持下，中国年轻乳腺癌专家共识得以面世。希望这份凝聚了集体经验和智慧的共识，能够给广大同道的临床实践带来指引和启发。
一、年轻是HR阳性乳腺癌重要的预后危险因素
YBCC 专家共识将“年轻乳腺癌”界定为诊断年龄 <40 岁的乳腺癌患者。与其他乳腺癌患者相比，年轻乳腺癌患者面临更差预后，尤其是 ER 阳性的 Luminal 型乳腺癌，年轻患者死亡风险是诊断年龄 51-60 岁患者的 2.1 倍[1]。在中国，年轻乳腺癌相比发病年龄在 40-49 岁的患者有更低的 5 年无病生存率（85.5% vs 88.1%）。年轻患者雌激素水平更高、化疗诱导闭经的发生率更低、对于内分泌治疗依从性更低，均可能是年轻患者预后更差的原因。
由于年轻 HR+ 乳腺癌复发风险比年长患者更高[2]，且年轻患者体内存在特殊激素环境，在制定内分泌治疗方案时需将年龄作为重要考量因素。
二、他莫昔芬是低复发风险HR阳性年轻乳腺癌患者的标准治疗
SOFT 和 TEXT 研究 12 年结果表明，对于未接受化疗的低复发风险的绝经前患者，他莫昔芬单药是标准治疗方案[3]。年轻患者通常伴有更危险的病理特征，在未化疗的低风险人群中，年龄<40 岁患者仅占 10%[4]，因此尚未形成有意义的年轻亚组分析结果，低复发风险的年轻患者仍沿用他莫昔芬作为标准治疗方案。
在 CYP2D6 酶弱或中等代谢型人群中，由于活性代谢产物吲哚昔芬减少，他莫昔芬疗效可能欠佳[5]。一些针对中国患者的回顾性分析表明，在 CYP2D6*10T/T 基因型患者中，托瑞米芬较他莫昔芬有更优的 5 年 DFS[6, 7]，但托瑞米芬常规用于治疗 HR+ 绝经前乳腺癌仍缺乏高级别循证医学证据支持，在临床工作中相同可及条件下，是否优选托瑞米芬存在争议。
三、适用OFS联合AI治疗的绝经前患者特征
SOFT 研究系列结果表明，对于接受化疗的绝经前患者，卵巢功能抑制（OFS）联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）相对于 OFS 联合他莫昔芬，或他莫昔芬单药均可带来显著无病生存获益，且这种获益能够长期维持[2, 3]。基于 SOFT 和 TEXT 研究的 STEPP 分析，综合临床病理特征建立风险预测模型，包括年龄、肿瘤大小、分级、淋巴结状态、ER、PR 以及 Ki-67 表达，STEPP 评分中高风险患者可以从 OFS 联合AI治疗中减少 5%-15% 的远处转移发生几率[8]。与其他年龄患者相比，年龄 <35y 患者从 OFS 中获益的幅度更大，OFS 联合 AI 的 5 年 BCFI 绝对获益达 16.1%[4, 8]。因此对于中高复发风险的绝经前HR阳性乳腺癌患者，应该接受包含 OFS 的内分泌治疗，尤其是年轻、需要接受化疗的患者。
对于几种特定情形 ER+ 乳腺癌，YBCC 专家组对 OFS 在年轻乳腺癌中的应用持更积极的态度，投票情况如下表：
化疗所致闭经状态很可能是暂时的，ASTRRA 研究中有 30% 患者在化疗结束 6 个月后卵巢功能才逐渐恢复[9]，因此对化疗患者绝经判断应该保持谨慎，根据化疗前激素水平和月经状态判断更为合理。
四、OFS联合AI治疗方案的药物选择与应用时机
GnRHa 为目前临床最常用的 OFS 药物，有3月和1月两种给药剂型。多项 RCT 和针对亚洲人群的真实世界研究表明，GnRHa 3 月与 1 月剂型具有同等疗效，具体表现为：（1）3 月和 1 月剂型 GnRHa 均能快速持久降雌，可以在 2-4 周内将雌二醇降至 30pg/ml 以下，并在完整治疗期间维持激素处于绝经后水平[10-12]；（2）两种剂型治疗过程卵巢逃逸发生率相似[10, 13, 14]（3月剂型 4.8%-9.38%，1月剂型 3.6%-12.20%）；（3）3 月剂型与 1 月剂型治疗 5 年无病生存率相当[9, 15]。两种剂型在安全性方面均有良好表现。根据复旦大学肿瘤医院的真实世界研究数据，3 月剂型亮丙瑞林与1月剂型戈舍瑞林相比，具有更低的非医疗成本，可以减少患者就诊次数和花费，提高患者依从性[16]。因此 1 月和 3 月剂型 GnRHa 都是临床 OFS 合理选择，而 3 月剂型可以满足患者的个性化需求。
目前两种临床常用 AI 分为甾体类（依西美坦）和非甾体类（来曲唑、阿那曲唑），在自然绝经的患者中，两类 AI 疗效相似[17]。虽然人工绝经患者内分泌器官更年轻，自然绝经患者中的证据不一定适用，但并无证据表明两类AI在年轻乳腺癌中有不同的疗效，临床使用可同等看待。
AI 用于绝经前女性时，可能会负反馈激活下丘脑释放 GnRH，引起雌二醇水平升高[18]。开始 GnRHa 治疗后，这种负反馈调节的影响减弱直至消失。因此 OFS 联合 AI 治疗时，AI 加入时机尚待商榷。在此次共识投票中，专家意见分歧较大，53% 认为 GnRHa 可与 AI 同时启用，43% 认为在 GnRHa 治疗并确认卵巢抑制后，才可以开始 AI 治疗，避免对少数卵巢逃逸患者产生不利影响。
五、卵巢逃逸与雌激素检测
应用 GnRHa 时有一定比例的患者会发生卵巢逃逸，研究报道的卵巢逃逸率在 3.6%-12.20% 之间，而年轻是卵巢逃逸的独立危险因素，患者越年轻发生卵巢逃逸的可能性越大[19]。也许是卵巢逃逸发生较少，目前研究均未发现卵巢逃逸与患者预后之间存在相关性。现有研究中卵巢逃逸使用的雌激素阈值并不统一，不同中心的检测技术和判读也各不相同。在内分泌治疗期间监测雌二醇水平缺乏理论依据支持。通过观察卵巢功能恢复的临床表现，如阴道出血、更年期症状周期性波动等，在这类患者中进行雌二醇检测辅助判断更为合理。45% 的投票专家认为 OFS 应用时不需要检测雌激素，也体现了多数专家的临床选择。
在激素受体阳性的乳腺癌患者总体预后较好的背景下，临床工作和研究的重点不会是追新、追高，而是以“求精”为趋势：通过对预后因素和治疗反应预测因子的探索，精准识别从不同阶梯的内分泌治疗中获益的患者人群；根据患者特点进行精细管理，减少治疗成本，提高治疗依从性，提升生存质量。希望我们将来能够产生更多高质量的证据，解决那些目前年轻乳腺癌仍悬而未决的临床问题，继续践行“双精”理念，不断追求患者获益的最大化。
主任医师、研究员、博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院 外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
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审批号：VV-MEDMAT-71376
审批时间：2022年7月
排版编辑：肿瘤资讯-YJK
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