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【35under35】曾若兰医生：复发难治性DLBCL二线治疗选择：CAR-T疗法 or ASCT?

2022年07月28日

作者：曾若兰

医院：湖南省肿瘤医院

曾若兰

医学博士、主治医师

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会委员
主持两项省部级课题基金，参与多项国家自然科学基金、省部级课题基金

弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，占所有非霍奇金淋巴瘤的30%～40%^[1]。对一线治疗耐药的DLBCL患者约占30%-40%，这部分复发/难治的患者预后不佳。近年来，随着基因检测技术及药物研发水平的不断发展，靶向新药层出不穷，目前二线挽救化疗联合靶向新药（BTK抑制剂/来那度胺/XPO1抑制剂等）后序贯大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）是目前的标准治疗方案，但在临床实践中约50%的患者因高龄或合并症等原因不适合ASCT，而适合移植患者中约50%对挽救治疗不敏感而不能接受ASCT治疗；随着嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发难治性DLBCL中的获批，CAR-T疗法为DLBCL的二线治疗策略带来新的选择；但ASCT与CAR-T疗法之间孰优孰劣，目前尚无定论。

一项随机、开放性、国际多中心、Ⅲ期临床研究——ZUMA-7^[2]在《新英格兰医学杂志》发表，该研究纳入了359例一线治疗后、1年内复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者，结果显示，与标准治疗相比，Axi-cel可显著改善R/R LBCL患者的EFS和疾病缓解情况。

而同期发表的另一项随机III期国际临床试验（BELINDA研究^[3]）的结果却并不一致。BELINDA研究纳入了322例一线治疗1年后、仍无反应或继续发生进展的侵袭性B细胞淋巴瘤患者，对比CAR-T疗法（tisa-cel）治疗（后可桥接任何治疗）与标准治疗方案（挽救性化疗序贯造血干细胞移植）。结果显示tisa-cel在EFS、疾病缓解率及安全性方面并不优于标准治疗方案。

同年6月发表的TRANSFORM 全球性、随机、多中心III期临床研究^[4]数据显示，CAR-T细胞疗法（liso-cel）二线治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，具有显著疗效且安全性良好。在原发性难治或初始治疗后12个月内复发、符合干细胞移植资格的大B细胞淋巴瘤（LBCL）184例成人患者中，CAR-T细胞疗法（liso-cel）比ASCT显著延长了EFS（10.1个月VS 2.3个月；p＜0.0001）。

此外，近期在Blood杂志上发表的一篇多中心、回顾性队列分析^[5]结果提示，对于经挽救化疗治疗后实现PR的DLBCL患者，接受ASCT治疗后2年PFS为52%、2年OS为69%，而接受CAR-T疗法(axi-cel)的2年PFS为42%、2年OS为47%，两组间PFS无统计学差异，而ASCT组的肿瘤复发风险更低、OS获益有统计学差异。在既往治疗线数≤2线的患者中，两组的PFS及OS无统计学差异。

弥漫性大B细胞淋巴瘤具有较强的临床异质性，虽然一线化疗可以治愈大多数患者，但仍有部分复发/难治患者因化疗失败而死亡。自体造血干细胞移植(ASCT)是侵袭性B细胞淋巴瘤的标准二线治疗方案，虽然治愈率可达30%-40%，但仍存在一定局限性。以CD19为靶点的嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法，为复发/难治大B细胞淋巴瘤的二线治疗策略带来新的选择。这一领域近期的3篇前瞻性III期临床研究（ZUMA-7、BELINDA和TRANSFORM）结果显示，不同CAR-T产品对比化疗联合ASCT结果有差异，也为当前DLBCL的标准二线策略带来了挑战。

BELINDA研究中桥接化疗使用率最高(83%)，间接表明BELINDA研究中患者的侵袭性更强、更高危；而ZUMA-7入组时不允许进行桥接化疗，排除了需要立即治疗的患者。此外，与ZUMA-7相比，Belinda研究中从随机化至CAR-T细胞输注的时间明显延长（中位52天），而ZUMA-7中位回输时间仅为29天，亦可能影响了研究结局。

ZUMA-7、BELINDA和TRANSFORM研究的入组人群为一线治疗表现为难治或一线方案达到CR后不超过12个月的早期复发患者，这一类患者常常表现为化疗多药耐药，因此从大剂量化疗联合ASCT中的获益有限，而更能从CAR-T疗法中获益。而Shadman M, et al.于2022年发表的多中心、回顾性队列分析研究中，入组人群为二线含铂方案治疗达PR的患者，即对化疗敏感的患者，这部分患者可以从大剂量化疗联合ASCT中获益，且相较于CAR-T疗法，这部分化疗敏感的患者接受ASCT后肿瘤复发风险更低、OS获益更明显。

总的来说，ZUMA-7和TRANSFORM研究的结果证明，在一线难治或治疗完成后1年内复发的合适DLBCL患者中，CD19导向的CAR-T细胞疗法作为二线治疗展现了较好的疗效和安全性。而在BELINDA研究中观察到的阴性结果，则可能反映了CAR-T细胞治疗在延迟给药或疾病控制不佳时的局限性。对于挽救化疗敏感的复发性DLBCL患者，ASCT疗法仍是目前的标准治疗方式。

参考文献

1. Siegel R L, et al. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin, 2021 Jan;71(1):7-33.

2. Locke FL, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):640-654.

3. Bishop MR, et al. Second-Line Tisagenlecleucel or Standard Care in Aggressive B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):629-639.

4. Kamdar M, et al. Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022 Jun 18;399(10343):2294-2308.

5. Shadman M, et al. Autologous transplant vs chimeric antigen receptor T-cell therapy for relapsed DLBCL in partial remission. Blood.2022 Mar 3;139(9):1330-1339.