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【2022 南北汇】齐晓伟教授：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，HP还是H+TKI联合方案无从下手？真实世界研究（NeoTAPP）将解决精准用药决策难题

2022年07月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于中国乳腺癌新辅助治疗专家共识，对于局部晚期、有保乳需求、保留腋窝需求的这部分乳腺癌患者而言，新辅助治疗是必要的；其次，对于HER2阳性或TNBC患者且具有高肿瘤负荷的患者，也是优选选择新辅助治疗来满足手术、保乳、保腋窝需求。通过新辅助治疗来达到降期的效果，满足如手术、保乳等需求，从而在获得更好疗效的同时能使患者满意。在2022年南北汇第四届中华乳腺肿瘤论坛上，陆军军医大学西南医院的齐晓伟教授首先介绍了目前的抗HER2药物及临床实践存在的问题，随后分享了由他牵头的吡咯替尼的真实世界研究，并进行了汇报交流，【肿瘤资讯】特此报道，供大家学习参考。

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抗HER2靶向药物分类

从曲妥珠单抗到T-DM1，抗HER2靶向药物的应用已经经历了近25个年头，随着药物的不断更新，乳腺癌患者们的治疗选择也变得越来越多，治疗疗效及预后也越来越好。目前，抗HER2药物可以分为这三大类：抗HER2抗体、抗HER2 TKI以及ADC药物，同时它们发挥抗肿瘤效应的作用机制有所区别。抗HER2抗体主要作用是与HER2胞外段结合，抑制HER2通路，产生ADCC效应；HER2 TKI药物可以穿过细胞膜，作用于HER2胞内磷酸酶区域，从而抑制HER2通路；而ADC药物（抗体偶联药物）一方面保留抗HER2抗体的作用机制，与HER2胞外段结合，抑制HER2通路并产生ADCC效应，另一方面，ADC药物被内吞进入细胞内后，药物裂解后可释放细胞毒药物，直接杀死肿瘤细胞，此外新型ADC药物具有旁观者效应，能杀死HER2过表达肿瘤细胞附近的非HER2阳性细胞。根据以上这三大类药物，相应的，目前临床对于HER2阳性患者便衍生出3种新辅助治疗策略。

HER2阳性新辅助治疗策略

大分子抗体联合治疗

基于NeoSphere和PEONY研究的结果显示，双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的治疗效果是要远远高于单靶治疗的，两项研究结果都显示4周期的THP方案（多西他赛联合双靶）的bpCR率要远远高于TH（单靶联合多西他赛）方案。此外，F. Hoffmann教授的KRISTINE研究也发现含铂类药物的TCbHP方案用于HER2阳性BC患者的新辅助治疗时，其近期与远期的疗效都很好，tpCR为56%，整体人群3年iDFS为92%，pCR者3年iDFS为97.5%。因此，在目前中国的临床实践中，无论是CBCS还是CSCO-BC指南都推荐适合单靶治疗的人群优先选择双靶为基础的治疗方案。

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大分子抗体联合小分子TKI

在近期公布的META分析报告中，我们可以从Cher-LOB研究、NSABP B41研究、NeoALTTO研究、CALGB 40601研究的结果发现，TL（曲妥珠单抗联合拉帕替尼）方案的近期pCR率都要高于曲妥珠单抗或拉帕替尼的单药治疗方案。那么该治疗策略对于患者的RFS和OS效果如何呢，目前，尽管有关拉帕替尼的临床试验数据并不完全一致，但是在汇总分析之后，TL方案是可以改善患者生存的。因此，大分子抗体联合小分子TKI的治疗策略也是可以选择的，但仍有继续探索的空间，比如说我国自主研发的吡咯替尼便在HER2阳性晚期乳腺癌领域获得了喜人的结果，疗效已经超过了拉帕替尼，这就给临床工作者带来了新的问题，既在新辅助治疗领域，吡咯替尼联合治疗的疗效又怎么样呢？

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在一项单臂、前瞻性、单中心的SWH-B004研究中便首次探索了吡咯替尼用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的疗效及其安全性，方案选择了EC序贯TH并联合8周期的吡咯替尼，主要研究终点为tpCR，根据2020年公布的研究结果来看，19例最终完成8周期治疗并接受手术的患者中，tpCR率为73.7%，首次证实了吡咯替尼在新辅助治疗领域也能产生很好的疗效。乘胜追击，基于B004研究的结果，开展了多中心的SWH-B005验证性研究，也取得了不错的疗效。

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放眼全国，有关吡咯替尼的新辅助临床研究如雨后春笋，不断地涌现，其中由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头的PHEDRA研究更是展现了吡咯替尼在新辅助治疗领域的无限潜力。在独立评审委员会评估中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的tpCR率为41%，对照组仅为22%，在优效性检验中达到了统计学意义上的差距。在研究者评估中，吡咯替尼组的bpCR为43.8%，同样显著高于对照组的23.7%。在ORR方面，吡咯替尼组达到91.6%，而对照组仅为81.9%。总体而言，随着PHEDRA研究拿到适应症这一结果来看，充分证实了“吡咯替尼+曲妥珠单抗”这一大小分子联合的新辅助方案能够为HER2阳性早期乳腺癌患者带来明确的获益。

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ADC药物

ADC药物是近年来肿瘤学发展最快的药物类别之一，其结合了靶向药物和化疗药物的特点，既可降低小分子细胞毒素的毒副作用，又可提高药物疗效，可实现精准治疗。无论是KRISTINE研究还是HER2异质性研究，其表现的pCR率都接近与50%，可以说ADC药物在HER2阳性的新辅助治疗领域占有其一席之地。DESTINY-Breast11研究也在积极探索T-DXd用于早期HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗疗效，期待在未来能够该研究能有一个喜人的结果。

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NeoTAPP研究

那么基于以上三大策略，在临床实践中，该如何选择新辅助治疗方案呢？尤其是在我国自主研发的吡咯替尼取得如此好的结果之后，是该继续选择稳定的双靶方案，还是选择以吡咯替尼为基础的大分子抗体联合小分子TKI的治疗策略呢？目前相关研究的结果显示两种策略的pCR率是非常接近的，对于有选择困难症的大家，我们需要将其转换为科学问题来探讨。

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首先需要解决三个问题：第一，中国特色双靶HPy还是国外双靶HP更能兼顾疗效与安全性？第二，HPy和HP方案的优势获益人群特征分别是什么?是HR状态、淋巴结状态、 Ki67比例、sTIL比例还是多基因特征？第三，能否提前筛选HPy或HP常见副作用的易感人群并干预?比如以患者的遗传特征为线索。基于这三个问题，陆军军医大学西南医院的齐晓伟教授展开了一项真实世界研究（NeoTAPP）

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该研究分为两个组，分别为HPy（曲妥珠单抗联合吡咯替尼）组和HP（曲妥珠联合帕妥珠单抗）组，主要终点为tpCR，次要终点为ORR、EFS、安全性等，入组对象为18-75周岁HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者且HR状态明确，从2022年2月至2023年12月进行前瞻性收集，预计总样本量190-230例，根据最终两组患者量，使用倾向性评分匹配(Propensity Score Matching,PSM)方法（1:1或1:2)对比两组的疗效以及安全性。根据两组的整体疗效差异及优势获益人群来分析其有效性，了解两组的毒副作用谱及对毒副作用的预判与干预来分析其安全性，最终来平衡有效性和安全性，并形成HER2阳性乳腺癌新辅助的精准用药决策体系。目前，该研究试验仍在进行中，期待在未来能够看到好的研究结果。

总结

新辅助治疗已经成为HER2阳性的标准治疗，而双靶是新辅助治疗的标准方案，那么在我国自主研发的吡咯替尼取得较好结果之后，是该继续选择稳定的双靶方案，还是选择以吡咯替尼为基础的大分子抗体联合小分子TKI的治疗策略呢？齐晓伟教授基于以上几点开展了这项NeoTAPP研究，渴望为广大临床工作中解决用药决策问题，希望在未来能够看到令人满意的结果。

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka

2022年07月19日

赵雪云

乐山市人民医院 | 乳腺外科

学习了，很好的研究

2022年07月13日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

乳腺癌新辅助治疗，HP还是H+TK

2022年07月13日

李洪滨

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 肿瘤内科

这个研究还是不错的