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【2022 南北汇】刘洁琼教授：三管齐下，探索晚期三阴乳腺癌后线治疗新选择

2022年07月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中国科学院宋尔卫院士、中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授课题组，针对晚期三阴性乳腺癌后线治疗的三联疗法开展了一项多中心单臂二期临床研究探索。该研究创新性的将PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、VEGFR2抑制剂阿帕替尼、细胞微管蛋白聚合抑制剂艾立布林这三种在治疗晚期TNBC患者中有疗效的药物进行联合，期待能产生协同增效改善晚期三阴性乳腺癌患者结局。

三阴乳腺癌（TNBC）指癌组织免疫组织化学检查（IHC）结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子2（HER2）均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10%～20%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差。目前晚期三阴性乳腺癌患者的二线及后线治疗指南推荐化疗和戈沙妥珠单抗，但是这些治疗方案的客观缓解率均较低，无进展生存多为1.7～5.6个月。尽管在免疫治疗方面有所突破如PD-L1阳性晚期TNBC患者一线接受免疫检查点抑制剂联合化疗可生存获益^[1,2]、LGALS2基因被发现是潜在的免疫治疗新靶点^[3]，但对于晚期的TNBC患者尤其是后线治疗，目前尚无有效的免疫治疗方案。

基于以上原因，中国科学院宋尔卫院士、中山大学孙逸仙纪念医院刘洁琼教授课题组，针对晚期三阴性乳腺癌后线治疗的三联疗法开展了一项多中心单臂二期临床研究探索。该研究创新性的将PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、VEGFR2抑制剂阿帕替尼、细胞微管蛋白聚合抑制剂艾立布林这三种在治疗晚期TNBC患者中有疗效的药物进行联合，期待能产生协同增效改善晚期三阴性乳腺癌患者结局。

研究背景

三阴性乳腺癌具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差。对于PD-L1阳性晚期TNBC患者一线接受免疫检查点抑制剂联合化疗可生存获益，而在后线治疗或PD-L1阴性患者中，尚无有效的免疫治疗方案。课题组在二期临床研究中发现PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合血管内皮生长因子受体VEGFR2抑制剂阿帕替尼（艾坦）对晚期接受一或二线化疗的三阴性乳腺癌患者客观缓解率可达43.3%^[4]，但中位PFS仅3.7个月。已经报道的E7389-G000-301和EMBRACE研究结果显示，细胞微管蛋白聚合抑制剂艾立布林单药治疗晚期三阴性乳腺癌可明显延长患者无进展生存和总生存^[5,6]。基于此，我们推测该三药联合方案有望协同增效，改善晚期三阴性乳腺癌患者结局。

研究方法

该多中心、单组、非盲二阶段设计，共有46例符合入组标准（至少经过一线解救治疗、既往蒽环类和紫杉类耐药的不可手术复发性或转移性三阴性乳腺癌）的患者，主要研究终点为客观缓解率，次要研究终点包含不良反应发生率、疾病控制率、临床获益率、无进展生存、一年总生存率及生物标志。

研究结果

46例入组患者在入组前解救治疗阶段有71.8%至少接受了二线治疗、37.0%接受了至少三线治疗。意向治疗人群分析发现，该三联方案的客观缓解率达到37.0%。6.5%和30.4%患者的最佳反应为完全缓解或部分缓解。疾病控制率为87.0%，而临床获益率为50.0%。对于疗效可评价的44例患者，客观缓解率为38.6%，疾病控制率为90.9%，临床获益率为52.3%。中位无进展生存达到8.1个月。在入组的患者中，有8例患者既往曾经接受过免疫治疗，而其中2例患者在接受三联方案治疗后达到部分缓解。

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最常见的治疗相关不良事件为谷草转氨酶升高（74.0%）、谷丙转氨酶升高（65.2%）、白细胞减少（65.2%）、手足综合征（54.3%）、中性粒细胞减少（52.2%）、脱发（41.3%）和疲劳（39.1%），这些不良反应大多为1或2级。未发生副作用相关死亡事件。

研究结论

该多中心二期临床研究发现卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼＋艾立布林的三联方案后线治疗三阴性乳腺癌具有良好的临床效果（客观缓解率37%，疾病控制率87%，中位无进展生存达8.1个月），且毒性可控。

总结

该研究是国内外第一个针对晚期三阴性乳腺癌后线免疫联合抗血管生成及化疗的多中心二期临床研究。研究展现的结果为晚期三阴性乳腺癌患者治疗提供新的治疗选择，尤其是针对PD-L1阴性的晚期三阴性乳腺癌患者，以及免疫荒漠型患者，或者既往免疫检查点抑制剂联合化疗进展的患者，并且尽管是三药联用，但是其毒性可控，这种极具创新的联合方案有望成为晚期三阴性乳腺癌的后线治疗选择，具有重要的临床应用价值。

参考文献

1. Tolaney SM, et al. Eribulin Plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (ENHANCE 1): A Phase Ib/II Study. Clin Cancer Res. 2021;27(11):3061-3068.

2. Winer EP, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-119): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(4):499-511.

3. PENG JI , et al. In vivo multidimensional CRISPR screens identify Lgals2 as an immunotherapy target in triple-negative breast cancer.SCIENCE ADVANCES.2022.DOI: 10.1126/sciadv.abl8247

4. Liu J, et al. Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000696.

5. Kaufman PA, et al. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol. 2015;33(6):594-601.

6.Cortes J, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011;377(9769):914-923.

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka

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