2022年6月一篇有关HER2阳性早期乳腺癌（EBC）免疫治疗结果的研究发表于JCO（Journal of Clinical Oncology），该研究探索了阿替利珠单抗联合PH和化疗对高复发风险HER2阳性早期乳腺癌的疗效与安全性。该研究引发了有关HER2阳性EMC患者新辅助免疫治疗方案的进一步深思和探究。
高复发风险HER2阳性乳腺癌新辅助免疫治疗的基础
HER2在大约15%-20%的乳腺癌中过表达，这就会导致更具侵袭性的临床表现和更差的患者预后。目前来说，对于高危（肿瘤大于2cm或淋巴结阳性）HER2阳性EBC患者，术前新辅助或术后辅助使用双靶（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗，总计一年）联合化疗是我们的标准方案，患者的pCR与HER2阳性乳腺癌患者长期预后的改善相关。
对于新辅助治疗后有残留病灶的患者，基于KATHERINE试验（NCT01772472）T-DM1被证实是有效的。然而，尽管T-DM1用于有残余病灶的患者，但10%的患者在大约3.5年后复发，因此我们需要新的治疗方案来提高高复发风险HER2阳性乳腺癌患者的pCR及预后。
而适应性免疫系统的抗肿瘤应答、肿瘤浸润的淋巴细胞（TILs）疗法和活化T细胞都与HER2阳性乳腺癌患者更好的预后有关联，除此之外，双重HER2阻断的长期疗效表明，免疫系统在很大程度上有助于单克隆抗体的治疗效果，根据中山大学肿瘤防治中心宋尔卫院士和刘强教授团队合作发表的研究论文结果显示，临床上HER2阳性乳腺癌患者在经过含曲妥珠单抗的术前治疗后，肿瘤浸润巨噬细胞PD-L1和IDO表达明显升高，并与曲妥珠单抗的治疗耐受显著相关。因此，抗HER2靶向药物联合免疫治疗有可能会成为HER2阳性乳腺癌治疗的新策略。
免疫联合抗HER2治疗的协同作用机制
免疫细胞程序性死亡配体PD-L1是一种免疫检查点蛋白，可通过损害T细胞功能来下调抗肿瘤免疫反应，免疫调节性T细胞活性便会减弱。而阿替利珠单抗是一种选择性靶向PD-L1的单克隆抗体，可以阻断PD-L1与PD-1、B7.1的相互作用，恢复肿瘤微环境中的免疫活性，促进DC细胞成熟，增强抗肿瘤免疫反应。目前，阿替利珠单抗已被批准用于治疗各种实体瘤。
同时，曲妥珠单抗能够阻断HER2介导的PI3K及MAPK信号通路，介导ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用），曲妥珠单抗与肿瘤细胞表面的抗原决定簇特异性地结合，之后NK细胞借助其表面相应的受体与结合在肿瘤细胞上的抗体Fc段结合，活化的NK细胞便可杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤血管生成。因此，免疫联合抗HER2治疗具有协同作用。
IMpassion 050研究
IMpassion 050研究一项双盲、随机、安慰剂对照研究，评估了新辅助治疗使用阿替利珠单抗/安慰剂联合PH和化疗对高危HER2阳性EBC的疗效和安全性。
结果显示在临床截止时间（2021 年 2 月 5 日），ITT 人群中安慰剂组和 阿替利珠单抗组的 pCR 率分别为 62.7%（n = 143/228）和 62.4%（n = 141/226）（差异 –0.33%；95% CI：–9.2 至 8.6；P = 0.9551）。
在 PD-L1 阳性肿瘤患者中，安慰剂组和阿替利珠单抗组的 pCR 率分别为 72.5%（n = 79/109） 和 64.2%（n = 70/109）（差异 –8.26%；95% CI：–20.6 至 4.0；P = 0.1846）。
与安慰剂组相比，阿替利珠单抗组的 3-4 级和严重不良事件更常见。发生 5 起 5 级不良事件（4 起新辅助治疗，1 起辅助治疗；2 起分配至研究治疗），均使用阿替利珠单抗。总体而言，安全性与阿替利珠单抗在其他联合研究中的安全性一致。
在 ITT 或 PD-L1 阳性人群中，与安慰剂相比，阿替利珠单抗联合剂量密集的多柔比星/环磷酰胺-紫杉醇和 PH 新辅助治疗高危、HER2 阳性早期乳腺癌并没有改善 pCR 。PH和化疗仍然是标准治疗，但是更长的随访时间可能有助于了解阿替利珠单抗的长期影响。
HER2阳性乳腺癌的相关新探索
免疫治疗联合ADC药物
目前在乳腺癌领域，免疫治疗的研究主要集中在三阴性乳腺癌（TNBC），而HER2阳性乳腺癌免疫治疗的临床研究较少。当前最值得关注的免疫治疗药物是阿替利珠单抗。一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心II期临床研究——KATE2研究便评估了T-DM1+阿替利珠单抗对比T-DM1+安慰剂在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。结果分析在PD-L1阳性亚组中，T-DM1+阿替利珠单抗组的1年OS高于T-DM1+安慰剂组（94.3% vs. 87.9%，HR=0.55；95% CI：0.22-1.38）；而在激素受体阴性亚组中，T-DM1+阿替利珠单抗组的1年OS则为89.1%，是要高于T-DM1+安慰剂组的77.4%（HR=0.51；95% CI：0.23-1.12）。表明对PD-L1阳性的HER2阳性患者使用联合治疗（T-DM1+阿替利珠单抗）是有潜在获益的；而HR阴性的HER2阳性患者获益趋势要更明显。
基于KATE2研究结果的Ⅲ期试验KATE3研究正在进行中，预计将在明年1月完成研究。该研究旨在评估T-DM1+阿替利珠单抗对比T-DM1+安慰剂治疗HER2阳性、PD-L1阳性的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，主要终点是PFS和OS，次要终点包括ORR、DOR和安全性等。
T-DM1用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗
目前对于HER2阳性EBC患者的标准辅助治疗方案是化疗联合1年抗HER-2靶向治疗，而双靶方案更为推荐。除治疗方案的选择外，全身化疗相关毒性是目前EBC治疗面临的另一大挑战，紫杉类药物可导致某些临床表现明显的毒性反应如中性粒细胞减少。于是同样发表于JCO杂志的一项随机、多中心、开放标签的KAITLIN研究便评估了经蒽环类药物治疗后使用T-DM1替代紫杉烷+曲妥珠单抗来改善高复发风险、HER-2阳性EBC患者的疗效并降低辅助化疗的毒性。研究结果显示出与既往经验一致的安全性，但未产生具有临床意义的疗效改善。但是基于KATHERINE试验结果，目前推荐的高危HER-2阳性疾病的新辅助策略，即术后有残留病变的患者接受T-DM1。鉴于在HER2阳性EBC研究中观察到的有利结果，正在进行的研究现在集中于在大多数患者中使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗维持最佳HER2靶向治疗疗效的同时降低化疗剂量的策略（Com-passHER2-pCR和Decrescendo）。
T-DM1用于HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗
KRISTINE研究旨在将T-DM1代替化疗药物及曲妥珠单抗，再通过联合帕妥珠单抗增强疗效。该研究入组共入组432例可手术、局部进展或炎性、肿瘤大小 2cm的HER-2阳性乳腺癌患者，随机接受6周期T-DM1联合帕妥珠单抗或曲妥珠单抗、卡铂、多西他赛联合帕妥珠单抗治疗，主要研究终点为pCR。研究结果显示，T-DM1+P方案病理完全缓解率达44%，并不优于TCH+P方案。虽然研究结果为阴性，但该研究仍显示T-DM1联合帕妥珠单抗有44%患者能够达到 pCR，证实了T-DM1联合帕妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌患者的有效性。
I-SPY2研究显示，T-DM1+P新辅助治疗HER-2阳性乳腺癌的病理完全缓解率率优于紫杉醇联合曲妥珠单抗方案（52% vs 22%）。亚组分析显示，HR阴性患者T-DM1+P组病理完全缓解率优于对照组；在HR阳性患者中，T-DM1+P组同样优于对照组。毒副反应方面，T-DM1+帕妥珠单抗方案较紫杉醇/曲妥珠单抗方案更少出现高血压、神经病变和脱发，且谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平更高。
总结
总体而言，目前对于HER2阳性的早期乳腺癌患者，首选的新辅助治疗方案仍是以曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗为基础的联合方案，阿替利珠单抗联合双靶+化疗的新辅助治疗方案，并未改善这部分高危患者的pCR。除了免疫治疗外，ADC药物在新辅助治疗的探索也给予了我们诸多启示，包括KRISTINE研究和I-SPY2研究等，ADC药物或许未来是新辅助治疗方案的又一个新的选择，但还需要更大型的临床研究予以证实，同时免疫联合ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌初显成效，未来是否能够在早期乳腺癌治疗中进一步挖掘其后续的价值，也值得期待。随着ADC药物和免疫治疗的兴起，HER2阳性早期乳腺癌的治疗探索正在不断进行中，相信后续会有更多的研究结果，将给予临床诊疗更多启示。
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