本期和瑞基因【大咖·和你谈】栏目邀请到浙江大学医学院附属第一医院——胡坚教授，为我们分享MRD如何助力围手术期动态监测。
1. MRD在围手术期的应用场景包括哪些？
MRD在围术期应用主要有以下几个场景：
1、对预后的判断；
2、对复发的初步判断；
3、对辅助治疗的选择与判别；
4、动态监测。
此外，MRD在新辅助治疗上也有重要的临床使用环节。通过MRD指标的动态变化，指导新辅助治疗的疗效评估及预后的评判。
这些都是MRD监测在围手术期中具有重要意义的一些环节。我们如果能够选择正确的MRD使用场景，将给患者带来更多的获益。
2. 小结节患者越来越多，复发风险较低，如何看待MRD在这部分人群中的作用？
结节是指3厘米以下的肺部病灶，小结节一般是指更小的结节，包括1厘米以下的病灶。但是对于1厘米以下的结节我们有两个界定，第一个是毛玻璃结节，第二个是实性结节。
如果是毛玻璃结节，这部分患者常常含有惰性的肿瘤成分，所以该类患者出现远处转移和复发转移的概率会明显下降。但对于实性结节我们可以高度关注，因为结节的大小只是反映结节在肿瘤的T方面的分期，而在我们临床上会遇到一些小病灶大转移的情况。
所谓小病灶大转移，就是T并不是它主要的临床表现，还可以表现为远处的转移，而远处转移在临床影像学已经体现出来时，其已经进入到了晚期。而这些小结节、实性结节伴随MRD的情况，应该可以鉴别出来，这一部分鉴别即有赖于MRD的鉴别。
所以对于I期患者，尤其是在小结节为实性结节，当然也包括毛玻璃结节中实性成分比例较高的这一部分小结节患者，我们仍然要对其进行高度关注。MRD的监测对于这部分患者具有重要意义。因为这部分小结节患者的治疗目标为治愈，甚至是更精准的治疗，不应将假早期混在其中。
在这种情况下，MRD带来两个结果：第一，能够鉴别小结节是否伴随MRD的转移，甄别出其中的假早期；第二，对早期伴随MRD的患者进行准确的根治性治疗，而非等其出现转移后再给予相关的处理。
因此，我们对小结节的处理应给予更高度的关注，因为其治疗目标更高，期待是能够达到被治愈的标准，而非滞后，而非进行相关手术后被动的观察，出现转移，再做相关的处理。
3. 小结节或IA期患者按现有指南不需要辅助治疗，检测MRD阳性或阴性患者建议怎么管理？
首先，对小结节的判读，我们可以从影像学以及相关的诊断手段来进行综合的判读。那么判读当中很重要的就是TNM分期。从TNM分期上，我们得到的信息是其分期指标，但在分期指标上我们还有病理信息。病理信息包含相关的病理因素，其中最重要的为鳞癌、腺癌、大细胞癌、小细胞癌、腺鳞癌等，在病理学上有9个分类。在这个分类的基础上又分为高分化、中分化、低分化。低分化的患者常伴随着早期的转移，所以TNM分期并不涵盖肿瘤的所有生物学活性。
在生物学活性基础上，有了中低分化分型，又出现了所谓的高危状态。高危因素包括微乳头、气腔播散、术后淋巴阳性、癌栓、胸膜累犯等因素。对于伴有高危因素的患者，我们更应该给予高度关注。这部分患者若出现MRD监测阳性的情况，应在早期即给予特别关注，甚至给予临床干预。在综合基础上给予早期干预，能够真正使这部分IA期患者达到手术后尽早发现，尽早处理，最终真正实现肺癌局部根治基础上的全身根治。
因此，“早期”是基于TNM分期得来的，而非病理因素及危险因素。此外，虽然TNM分期有助于进行预后判断及治疗指导，但对IA期的患者，我们无法通过TNM分期得到完整的治疗方案。
而目前MRD的介入是非常重要的。MRD让我们有了更加精准的诊断手段，更加犀利的眼光，能够为患者带来更精准的诊断，而非以往意义上TNM分期上的IA期。
4. IB期患者如存在高危因素，目前指南考虑辅助治疗，如何看待MRD检测的意义？
IB期患者是辅助治疗的重要分界岭，是临床上特别关注的人群。
我们在流调结果中可以看到IB期的患者5年生存率仅为68%，这个数据并不令人满意。因为IB期在可手术患者中仍然分类在早期，而早期可手术患者的生存率如此之低，这种情况下即存在复发转移的概率。因此，我们应该有更好的优化策略。
策略来源于哪里？我们现在有MRD可以应用。
既往没有MRD，只能根据TNM分期来选择化疗或非化疗，而现在我们有MRD，同时也有了靶向治疗、免疫治疗，在MRD的基础上进行更精准的综合治疗，将为IB期的患者带来更好的生存获益。
所以，对IB期的患者进行相关的ctDNA MRD的监测是非常有必要的。MRD监测的最终结果是让我们尽早的在影像学临床检查基础上能够提前发现、动态监测到肿瘤转移的概率，同时给予相关的临床干预，使治疗效果有所提升。我们非常期待着IB期患者的5年流调相关的肿瘤生存期能够得到明显的提高，同时使复发转移率得到有效的控制。
IB期患者的治疗不应是目前的状态，而应该是得到一个更好的根治状态。而这个根治应真正符合肺癌根治术局部治疗的原则，实现全身的MRD清零才是IB期患者的治疗目标。
5. II-III期患者依照指南常规均要进行辅助治疗，MRD阳性或阴性患者建议怎么管理？
II-IIIA期的患者是围术期治疗中特别关注的人群。我们非常希望这部分患者的疗效有所提升，而辅助治疗是这部分患者治疗非常重要的一个环节。因为对于可手术的II-IIIA期患者，尽管做了局部的R0切除，但是只是局部。但从某种意义上而言，II-IIIA期患者所患的并非局部疾病。这部分侵袭性肺癌患者不只是有局部的对血管淋巴以及胸膜的侵袭，还可以出现血道、淋巴道等的转移，尤其是血道，如果出现血道转移就可以出现远处转移。因此，这部分患者从某种意义上而言，其存在MRD、存在亚临床转移病灶的概率是明显提升的，或者就是存在的。
在这种情况下，只将这一部分患者作为局部疾病治疗是不科学的。
这部分患者以往只能非常盲目的进行全身综合治疗，所谓的术后辅助治疗，因看不到所谓的靶标，所以称之为辅助治疗。而MRD的最大特点即是让看不到的靶标，变成了看得到的靶标。我们如果能监测到MRD阳性的这类患者，进行相关的治疗是非常有价值的，因为我们已经检测到了它有微小残留病灶的存在。
2022年5月21日，吴一龙教授团队在Cancer Discovery上发表了相关的论文，显示对MRD阳性的患者进行术后辅助治疗的确可以得到临床获益，这是一个非常重要的结论。在未来的辅助治疗中有MRD的助力，就可以让以往我们认为看不见的部分，变成我们已经可以看到一部分。
而依然看不到的这部分MRD阴性患者，是否还需要进行辅助治疗呢？其实我们还有更多的临床研究要去进一步开展，包括对MRD阴性的患者，是否应给予辅助治疗、给予多长时间的辅助治疗等问题，尚需进一步探索。
6. 多项研究已经证实，MRD的动态监测可较影像学更早地提示复发，您认为在哪些场景下需要进行MRD动态监测？
MRD监测其实即是在血液或体液中检测微小残留病灶，在围手术期可手术的患者中都可应用。我们对于围术期可手术的非小细胞肺癌所进行的手术命名就是肺癌根治术，而其只是局限于局部，局部的根治不代表全身的根治。在局部根治的基础上，全身综合治疗，最终实现MRD的监测，同时及时的给予相关的医疗介入、医疗处理，这是非常必要的。
正如前面提到的，对于II-IIIA期的患者，甚至部分通过新辅助治疗降期的患者，这部分患者是我们临床上需要特别关注的人群。同时，IA期、IB期患者仍然也要给予相当的关注，因为在所有的可手术的患者、手术后的患者都存在着复发转移的问题，即使是IA期。IA期患者在高危因素或一些不可测因素的情况下，MRD的存在仍然是必然的，还有一些我们并没有完全了解的方面，但有一点非常明确，客观地检测到MRD，即需要进行相关的临床处理。
所以，对于可手术患者，从IA期、IB期到IIA、IIB、IIIA期，甚至部分IIIB降期的患者，均是我们必须给予监测的。MRD监测的最终结果，就是希望能够在我们现有的随访体系下尽早的发现微转移灶，这也将为患者带来更好的临床获益。在肿瘤出现所谓的影像学复发之前进行亚临床转移的治疗，其肿瘤负荷更低，而且在治疗上也可以给予更精准的相关治疗策略，这样带来的预后效果也会明显提升。
然而，一旦出现影像学转移病灶，这部分患者将进入到晚期治疗模式，即这部分患者将成为与瘤共存、与癌共存的状态，而非进行根治性治疗的状态。所以在目前情况下，我们衷心希望这部分患者能够在出现临床影像学转移之前即给予相关的临床介入，以期实现更早期的临床治疗，实现更早期的根治目标的治疗。
总之，在早期肺癌治疗上，我们最终的目标是希望实现MRD的清零，实现向治愈标准靠拢的治疗。而对于晚期治疗，我们期待的是与瘤共存，能够获得有生活质量的长生存，而非治愈，所以这是两个层次上的治疗。在有了MRD的助力后，我们总的对于围术期可手术患者的疗效目标应该进一步提升，我们应该给予更早的临床介入，但是也不是盲目的临床介入，以期达到更精准的治疗。这就是对于可手术患者MRD监测的重要意义。
7. 结合目前已有MRD研究结论及实际临床实践，您认为可以怎么规划MRD在不同分期患者中的应用？
IA期、IB期的患者分期较早，但仍存在转移复发的可能。如果患者经济状况允许，我们也建议进行MRD的监测。MRD监测的目的主要是预测患者体内血液中是否存在活性的肿瘤细胞。这部分肿瘤细胞的存在将对患者的相关肿瘤性质的判读、肿瘤恶性度的判读，及对肿瘤总体预后的判读是有价值的。
这部分患者一旦出现复发转移是非常遗憾的，如果在条件允许的情况下，我们对这部分患者进行周期性的检测，仍然是对其预后判断非常有利，同时也对治疗策略选择具有价值。
IIA期、IIB期患者具有侵袭性肿瘤。对于这部分患者需采取局部治疗加全身治疗。在这整个治疗过程中，MRD的监测都是非常重要的。而MRD的相关浓度，包括其负荷量的减低、最终清零也均是治疗的目标。
对于IIIA期的患者，是我们可手术患者相对最晚期的一部分患者，MRD的监测就更为重要了。尤其是从新辅助治疗到手术，再到辅助治疗的全程监控，这部分患者要真正实现治疗意义上的全程监控、慢病化管理，就需要通过MRD监测对这部分患者进行动态的全程观察。基于此，我们可以了解到患者的肿瘤状态和治疗状态，为预后提供重要证据。此外，也可根据MRD的负荷量来指导治疗方案的选择及临床策略的优化。
所以对于围术期可手术患者，我们需要根据其自身的个体方案、个体状态、分期情况，及对MRD的监测，最终实现在规范基础上个体化的更优治疗方案策略。
8. 怎么看待Tumor-informed的个性化和固定化Panel MRD检测在围手术期中的应用？
首先，检测Panel需要有非常好的覆盖面。通过检查，可以使患者的 MRD检测得到有效的显示。
其次，就是灵敏度的探测。灵敏度越高，相对来说就越容易检出MRD相关的存在，但同时也要避免一些假阴性、假阳性的情况。这对于技术的要求是非常高的。
围绕我们对不同肿瘤基因的判读需求，按照以上的标准来构建检测Panel，涵盖一些覆盖面的选择、敏感度特异性的鉴别，最终可为患者带来具有高度敏感性、特异性，同时又可以达到有效监测手段的产品。
9. 您认为选择MRD检测技术和产品时有哪些考量因素？
在MRD产品的选择上，我想可以从以下角度考量。
MRD具有重要意义和价值，也说明它在临床应用上是高科技技术发展的重要进步。但MRD同时也让我们看到了它对于检测技术的要求，且重点在于如何让MRD能够得到有效的监测。
我们知道，ctDNA的丰度需大于等于0.02%，意味着万分之二的基础上才能够被监测到。这个条件给我们带来的是技术上的要求。这个技术要求我们能达到吗？在技术要求基础上，如何鉴别假阳性、如何更高程度的实现更加敏感的检测手段，都是我们在相关工作中需要高度关注的。临床工作者其实最关心的是检查最终的结果准确率如何。
而MRD动态监测的结果，也是临床很好的依据，最终要转化到临床策略的选择和优化。所以我们也应该更多的开展一些循证证据的探索，包括临床研究。
我们在目前的临床研究中，结合MRD的临床研究越来越多，我也衷心的希望MRD在相关的三期临床研究中，可以和全身治疗的相关临床研究结合，包括免疫治疗、靶向治疗以及抗血管生成药物的联合应用，最终在临床研究中为我们带来更多循证证据以及更有价值的数据，最终使MRD能真正地应用于临床、应用于肿瘤患者的诊治中，这是后续应该重点关注的方面。
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