2022年第27届欧洲血液学年会（27th EHA Congress）于6月9日至17日在奥地利维也纳以线上+线下混合会议形式举行，会议由欧洲血液学会（EHA）主办，是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，大会主题涵盖了血液学研究的各个方面，有来自全球100多个国家的一万余名专业人士与会，一起分享探讨有关血液学的创新理念，报告最新的科学和临床研究成果。
在本次EHA年会上，由巴黎大学Macintyre教授和苏州大学附属第一医院吴德沛作为主席开展的EHA-CSH 联合研讨会中，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授就靶向治疗时代的老年弥漫大B细胞淋巴（DLBCL）的无化疗治疗发表演讲，详细分析了相关研究的最新进展。
主任医师、教授、博士生导师
苏州大学附属第一医院血液科主任
国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任
江苏省血液研究所副所长
苏州大学造血干细胞移植研究所所长
第十三届全国政协委员
中华医学会血液学分会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员
《中华血液学杂志》杂志总编辑
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任
教育部长江学者特聘教授
国家杰出青年科学基金获得者、科技部领军人才
上海血液学研究所常务副所长
中华医学会血液分会副主任委员
中国实验血液学会秘书长
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席
DLBCL老年患者的临床及生物学特征
即使是在利妥昔单抗开创的治疗新纪元，仍有40%的患者在接受标准的R-CHOP一线方案化疗后仍无法治愈。
赵维莅教授指出，这些患者大多是具有独特基因亚型的DLBCL，通常与危险因素相关，如高IPI评分，老年，中枢受累，结外受累等的临床因素，以及双表达、双打击、non-GCB/ABC亚型等的生物学因素。DLBCL异质性极高，预后差异大，年龄是影响预后的独立危险因素，年龄越大，预后越差。老年DLBCL患者更倾向疾病晚期阶段，呈现更高的LDH水平，体能状态不佳，多结外组织受累，以及双表达、双打击（MYC，BCL2）等基因亚型的表达几率增大，细胞遗传学复杂性增加。随年龄增大，癌性突变增加，如PIM1，MYD88，BTG2，CD79B，TET2，BTG1，CREBBP，TBL1XR1等；基因亚型增加（如MYD88-like）；与生物功能相关的，如BCR/NF-kappa B信号通路，B细胞分化，以及组蛋白乙酰化等的致癌突变增多。肿瘤微环境的改变在老年患者中也更趋明显，如免疫效应细胞功能降低，免疫抑制细胞的浸润增加等。
考虑到不良的生物学特征，化疗耐受性差，并发症多，体能状况不佳，老年DLBCL患者更需要低毒性的靶向治疗。针对BCR信号通路，BTK抑制剂，如伊布替尼（Ibrutinib）、阿卡替尼（acalabrutinib）和泽布替尼（zanubrutinib）在老年DLBCL的临床治疗中与化疗相结合的靶向治疗开创了新的治疗时代。同时，在老年DLBCL的治疗中也存在很多无化疗的治疗方案，如来那度胺（lenalidomide），CAR-T，以及双特异性抗体的应用。也有很多新药（如PD1抑制剂，BCL2抑制剂，XPO1抑制剂）的应用，但在老年DLBCL患者的治疗中缺乏临床证据。
无化疗治疗，老年DLBCL患者可见明显获益
针对老年DLBCL患者，赵维莅教授介绍了伊布替尼联合利妥昔单抗及来那度胺（iR2）治疗75岁及以上新发DLBCL患者的 II期临床研究。该研究自2019年5月开始，给予符合条件的患者每21天一次的iR2诱导治疗，共6个周期。诱导后达到完全缓解（CR）的患者再给予6个周期的来那度胺作为维持治疗。
伊布替尼（560mg/d，d1-21）及利妥昔单抗（375mg/m2，d1）采用常规剂量，来那度胺则缩短了用药时间（25mg/d，d1-10）以减少潜在不良事件（中性粒细胞减少症）的发生。
主要终点是完全反应率（CRR），次要终点包括：总反应率（OR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、据CTCAE v4.0评估的治疗相关不良事件的发生率等。
自2019年5月至2020年6月，共入组30例新发DLBCL患者，其中8例疾病无改善或进展或死亡，2例发生不良事件，2例在3个周期治疗后自动出组，余下18例完成了6个周期的诱导治疗，其中2例在诱导治疗结束后疾病进展，1例在维持治疗期出现疾病进展，最终共15例完成了6个周期的维持治疗。
入组患者中位年龄80岁，超过半数的患者处于疾病晚期阶段，结外组织受累，LDH水平高，IPI评分差，均属于不适合常规治疗或虚弱的患者。
该研究显示，CR 56.7%，OR 66.7%，中位随访期27.6个月，2年PFS 53.3%（置信区间95%，34.3-69.1），2年OS 66.7%（置信区间95%，46.9-80.5）。
单变量分析显示，低IPI评分（0-2分）患者获益最大，细胞来源（non-GCB VS GCB）及MYC/BCL2双表达方面并无明显治疗效果的差异。
不良事件方面，大多为1-2级，血液学不良事件多为粒细胞减少，3-4级发生率为23.3%，非血液学不良事件多为肺部感染，3-4级发生率为23.3%，但大多数可控。
针对疗效相关突变及基因表达特征，该研究在治疗前分别对29例及18例患者进行了DNA测序及RNA测序，结果显示，在7例无治疗反应的患者中细胞周期信号通路上调，在11例有治疗反应的患者中JAK-STAT信号通路上调，相较无治疗反应患者，有治疗反应的患者stroma评分明显增高。
CD79B突变与低PFS相关，CD79B单一突变的患者CR率低，然而CD79B与MYD88双突变患者接受iR2方案治疗后反应良好。
CD79B突变的基因表达特征与细胞周期信号通路相关，在单一突变组中明显上调。另外，骨髓树突状细胞和活化的树突状细胞在这个单一突变组中也有所下降。赵维莅教授指出，以上结果表明，细胞周期的抑制和树突状细胞的调节对未来的研究及改良iR2治疗方案非常重要。
泽布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗（ZR2）在初治老年DLBCL的应用
该项研究自2020年7月开始，共入组40例患者。符合条件的患者接受每21天一次的ZR2诱导治疗，共6个周期。诱导后达到完全缓解（CR）的患者再给予为期最长2年的来那度胺维持治疗。
入组患者中位年龄78岁，超过半数的患者处于疾病晚期阶段，结外组织受累，IPI高危评分。
该研究主，较iR2方案有提高。中位随访期12个月，1年PFS 78.6%，1年OS 89.7%。
针对治疗反应相关的突变及基因表达特征的研究，分别对39例及18例患者进行了DNA测序及RNA测序，不良PFS与CD79B、TP53、以及MPEG1突变相关，CD79B单一突变CR率更低。同样的，CD79B伴有MYD88双表达的患者对ZR2方案治疗反应良好。另外发现，治疗应答患者的CD4+记忆细胞、CD8+中央记忆及效应记忆细胞明显高于无治疗应答者。
新临床试验的探索：ZR2联合R-miniCHOP治疗老年DLBCL的新思路
iR2是单臂单中心II期临床研究，首次应用于初诊患者，并证实了超过50%的患者获得CR，其中确实有患者获得了长期生存。ZR2临床研究则应用新型BTK抑制剂以降低毒性并提高临床疗效，泽布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗的ZR2方案提示治疗安全有效，并较iR2方案获益更多。
赵维莅教授指出，有了iR2及ZR2试验的临床数据支持，计划下一步开展III期多中心随机对照临床研究，比较ZR2和R-miniCHOP的疗效，旨在为老年患者的治疗提供循证依据，以证实无化疗治疗方案确实令无法接受标准化疗的老年患者获益。
赵维莅教授总结道，老年DLBCL患者是一个特殊的群体，具有不利的临床和分子学特征，以特定的癌性突变和免疫抑制性肿瘤微环境改变为代表。iR2/ZR2方案在年龄75岁及以上的新发DLBCL患者中耐受性良好，且临床疗效可观。这些令人鼓舞的数据值得在未来的III期随机试验中进一步验证，以便在精准医疗时代将无化疗方案作为DLBCL的一线治疗。此外，转化研究在评估患者治疗反应中也尤为重要，不仅是肿瘤来源的标记物，肿瘤微环境来源的标志物也可作为评估的指标，通过评估显示，无化疗方案有益于老年化疗不耐受患者，并将成为未来治疗DLBCL的良好选择。
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